Consommation chronique de cannabis, stress oxydatif et réponse immunitaire innée pulmonaire

I. Hypothèses et objectifs spécifiques :

Avec l'évolution de la législation, le paysage de la consommation de cannabis évolue ; les données démontrent que la perception publique de la « sécurité » de la marijuana a contribué à augmenter l'utilisation le plus souvent par inhalation (fumer). Les effets de la consommation habituelle de cannabis sur la santé pulmonaire restent toutefois incertains. Les données spirométriques n'ont pas été concluantes en ce qui concerne le risque de limitation du débit d'air et le développement d'une maladie pulmonaire obstructive chronique, une découverte qui peut être attribuable à des rapports inexacts en raison de son ancienne nature illégale. Il semble clair, cependant, que ces patients souffrent d'une incidence accrue de symptômes de bronchite d'un mécanisme physiopathologique incertain. Les données animales des années 1990 démontrent que l'exposition aux cannabinoïdes (dont le tétrahydrocannabinol (THC) est un exemple) entraîne une augmentation des indices de stress oxydatif intra-pulmonaire et des effets immunomodulateurs entraînant une fonction macrophage anormale ; une constatation qui peut être liée aux symptômes susmentionnés. Cependant, ces données sont probablement dépassées compte tenu de la teneur nettement accrue (THC) du cannabis actuellement en vente (12 % de tétrahydrocannabinol (THC) contre 3 % dans les années 1990). De plus, la plupart de ces résultats n'ont pas été validés chez des sujets humains. Ainsi, les chercheurs émettent l'hypothèse que le cannabis habituellement fumé augmente le stress oxydatif intrapulmonaire entraînant une altération de la phagocytose des macrophages alvéolaires (AM), provoque une réponse AM atténuée aux modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) et favorise l'apoptose AM, augmentant ainsi le risque d'infections des voies respiratoires supérieures et inférieures. .

II. Contexte et signification :

La consommation de cannabis aux États-Unis est en augmentation depuis la légalisation à des fins médicales et, plus récemment, à des fins récréatives. L'Office des Nations Unies contre la drogue et le crime estime qu'en 2012, alors que le cannabis était légal à des fins médicales dans 17 États, mais illégal pour la consommation récréative à l'échelle nationale, la consommation de cannabis au sein de la population américaine est passée de 11,5 % à 12,1 %. Au cours des 2 dernières années, sept autres États ont légalisé le cannabis médical, et le Colorado et Washington ont récemment légalisé sa vente à des fins récréatives. Depuis janvier 2014, les données du Colorado accessibles au public indiquent une augmentation des recettes fiscales provenant des ventes de cannabis (à des fins médicales et récréatives), suggérant une augmentation de la consommation à l'échelle de l'État sur une période de temps relativement courte.

Les effets du cannabis inhalé moderne sur la santé pulmonaire ne sont pas établis. Les données épidémiologiques publiées recueillies avant la légalisation généralisée du cannabis et la commercialisation de l'industrie du cannabis démontrent des associations cohérentes entre «régulier» (par ex. consommation de cannabis quasi quotidienne) et « importante » (p. ex. pendant plusieurs années) avec une moins bonne santé pulmonaire. Cliniquement, les consommateurs réguliers de cannabis inhalé se plaignent d'une augmentation des symptômes de bronchite chronique (par ex. respiration sifflante, toux chronique) par rapport aux non-fumeurs ; une utilisation accrue des services médicaux pour les infections respiratoires due aux effets immunosuppresseurs du médicament a également été signalée. Cependant, la caractérisation de la consommation de cannabis dans ces enquêtes varie considérablement, allant de 7 années conjointes (1 joint par jour pendant 1 an) 12 à 117 années conjointes dans les cohortes examinées. Ces études ont également été potentiellement confondues par la sous-déclaration de la consommation de cannabis en raison du statut illégal de la drogue et de l'utilisation concomitante de tabac inhalé dans certaines populations étudiées. De plus, la quantité de THC dans les produits à base de cannabis modernes a augmenté au cours des deux dernières décennies. Par conséquent, on ne sait toujours pas quels modes de consommation du cannabis inhalé moderne sont nocifs pour la santé pulmonaire, bien que plus de cannabis soit consommé maintenant que jamais auparavant, à des fins médicales et récréatives. Aujourd'hui, en raison de la dépénalisation de la vente et de l'achat de cannabis, la précision de la consommation de cannabis autodéclarée est probablement beaucoup plus élevée que dans les enquêtes précédentes, offrant une nouvelle opportunité d'établir avec plus de précision les schémas de consommation associés aux effets néfastes sur la santé. Il est important de noter qu'aucune étude à ce jour n'a utilisé d'analyses de séries chronologiques, telles que le suivi chronologique (TLFB), pour quantifier les effets de la consommation régulière de cannabis en association avec la santé pulmonaire. Les techniques TLFB sont largement utilisées pour quantifier la consommation de substances chez les consommateurs chroniques d'alcool, de tabac et, plus récemment, de cannabis. Les TLFB sont des entretiens structurés assistés par calendrier qui incitent la mémoire à améliorer le rappel précis, et ont été déterminés comme étant à la fois fiables et valides pour quantifier en détail la consommation actuelle de substances. Depuis 2010, le groupe de recherche du Dr Corsi (co-mentor du Dr Biehl) mène régulièrement des entretiens avec le TLFB pour caractériser la consommation de cannabis au cours des 30 derniers jours sur des sujets de recherche, et des données conjointes à plus long terme ont également été recueillies.

La consommation de cannabis inhalé affecte négativement la fonction des macrophages alvéolaires (MA), des effecteurs immunitaires innés pulmonaires critiques. Les MA expriment à leur surface des récepteurs cannabinoïdes (CB), principalement CB2, dont le ligand est le THC15 (un cannabinoïde). Les MA représentent la première ligne de défense contre les agents pathogènes envahissants dans les voies respiratoires inférieures et fonctionnent pour maintenir les poumons stériles. Des enquêtes publiées utilisant des MA isolés par lavage bronchoalvéolaire (BAL) à partir d'un petit nombre (n <20) d'utilisateurs habituels de cannabis inhalé ont rapporté une réponse diminuée de manière inappropriée à S. aureus, un agent pathogène pulmonaire important. Lorsque les MA ont été exposés à S. aureus, ils ont présenté une diminution de la phagocytose et de la destruction bactériennes; entravé la production des cytokines pro-inflammatoires facteur de nécrose tumorale-α, IL-6 et facteur de stimulation des colonies de monocytes granulocytes ; et diminution de la production d'oxyde nitrique. Les données précliniques ont suggéré que la viabilité et l'apoptose de l'AM pourraient également être influencées négativement par le THC de manière dépendante de la dose et du temps via le récepteur CB2, altérant davantage la capacité de l'AM à répondre aux agents pathogènes. Comme mentionné, la consommation de cannabis augmente par habitant et continue d'être consommée par inhalation, tandis que sa quantité de THC augmente. Collectivement, cela suggère la possibilité que les personnes qui consomment régulièrement de petites doses de cannabis inhalé, ou qui ont consommé du cannabis pendant une période plus courte, soient encore à risque de dysfonctionnement AM, se manifestant cliniquement par une augmentation des symptômes respiratoires et un risque accru d'infections pulmonaires. , d'autant plus que les données précliniques ont constamment signalé des effets néfastes de l'exposition au cannabis sur la résistance aux maladies infectieuses.

L'exposition au cannabis in vitro entraîne un stress oxydatif qui, à son tour, affecte la viabilité cellulaire pulmonaire. Les cellules épithéliales pulmonaires murines exposées à l'extrait de fumée de cannabis in vitro démontrent une augmentation liée à la dose du stress oxydatif, tandis que les cellules pulmonaires humaines BEAS-2B exposées à l'extrait de fumée de cannabis in vitro affichent une augmentation de la production d'espèces réactives de l'oxygène. Le stress oxydatif accru dans chaque enquête était en outre associé à des preuves de cytotoxicité, caractérisées par une apoptose cellulaire et des dommages à l'ADN. Il semble donc possible qu'un stress oxydatif accru dû à l'inhalation habituelle de cannabis puisse en outre influencer la viabilité et la fonction des MA dans les voies respiratoires inférieures. Cependant, l'effet du cannabis inhalé sur le stress oxydatif et sa relation avec les MA n'ont jamais été spécifiquement explorés avec des cellules primaires de sujets humains.

En résumé, notre collaboration utilisera des méthodes validées pour caractériser les schémas de consommation régulière et chronique de cannabis chez les consommateurs exclusifs de cannabis médical et/ou récréatif, afin d'examiner leur impact sur les cellules essentielles au maintien de la santé pulmonaire. Les informations que les enquêteurs obtiennent peuvent être utilisées pour conseiller les consommateurs de cannabis actifs et envisageables, et informer les prestataires médicaux et les chercheurs.