Krónikus kannabiszdohányzás, oxidatív stressz és a tüdő veleszületett immunválasza

I. Hipotézisek és konkrét célok:

A változó jogszabályokkal a kannabiszhasználat helyzete megváltozik; Az adatok azt mutatják, hogy a marihuána „biztonságának” közvéleményének megítélése hozzájárult a használat növekedéséhez, leggyakrabban a belélegzés útján (dohányzás). A szokásos kannabisz dohányzásnak a tüdő egészségére gyakorolt ​​hatásai azonban továbbra is tisztázatlanok. A spirometrikus adatok nem voltak meggyőzőek a légáramlás korlátozásának és a krónikus obstruktív tüdőbetegség kialakulásának kockázatát illetően, amely megállapítás a korábbi illegális természetéből adódóan pontatlan jelentéseknek tulajdonítható. Egyértelműnek tűnik azonban, hogy ezek a betegek bizonytalan patofiziológiai mechanizmus miatt gyakoribbá válnak a bronchitis tüneteinek gyakoriságában. Az 1990-es évekből származó állati adatok azt mutatják, hogy a kannabinoid expozíció (amelyre példa a tetrahidrokannabinol (THC)) megnövekedett tüdőn belüli oxidatív stressz indexeket és immunmoduláló hatásokat eredményez, ami abnormális makrofágműködést eredményez; olyan lelet, amely összefüggésbe hozható a fent említett tünetekkel. Ezek az adatok azonban valószínűleg már elavultak, tekintettel a mai, eladásra szánt kannabisz jelentősen megnövekedett (THC) tartalmára (12 százalék tetrahidrokannabinol (THC) az 1990-es évek 3 százalékához képest). Ezen túlmenően ezeknek az eredményeknek a többségét nem igazolták humán alanyokon. Így a kutatók azt feltételezik, hogy a szokásosan szívott kannabisz növeli az intrapulmonális oxidatív stresszt, ami károsítja az alveoláris makrofágok (AM) fagocitózisát, gyengített AM választ vált ki a kórokozó-asszociált molekuláris mintázatokra (PAMP) és elősegíti az AM apoptózist, ezáltal növeli a felső és alsó légúti fertőzések kockázatát. .

II. Háttér és jelentősége:

Az Egyesült Államokban a kannabisz orvosi és újabban rekreációs célú legalizálása óta növekszik. Az Egyesült Nemzetek Kábítószer- és Bűnügyi Hivatala becslése szerint 2012-ben, amikor a kannabisz 17 államban volt legális gyógyászati ​​célra, de országosan illegális rekreációs céllal, az amerikai lakosság körében a kannabiszhasználat 11,5%-ról 12,1%-ra nőtt. Az elmúlt 2 évben további hét állam legalizálta az orvosi kannabiszt, Colorado és Washington pedig nemrégiben legalizálta rekreációs célú értékesítését. 2014 januárja óta a nyilvánosan elérhető coloradói adatok növekvő adóbevételt jeleznek a kannabisz értékesítéséből (mind az orvosi, mind a rekreációs célból), ami arra utal, hogy viszonylag rövid időn belül megnövekszik az állami szintű fogyasztás.

A modern belélegzett kannabisznak a tüdő egészségére gyakorolt ​​hatásait nem állapították meg. A kannabisz széles körű legalizálása és a kannabiszipar kereskedelmi forgalomba hozatala előtt gyűjtött publikált epidemiológiai adatok következetes összefüggéseket mutatnak a „rendszeres” (pl. közel napi) és a "súlyos" (például több éve) kannabiszhasználat rosszabb tüdőegészség mellett. Klinikailag a rendszeres inhalációs kannabiszhasználók fokozott krónikus hörghurut tüneteire panaszkodnak (pl. zihálás, krónikus köhögés) a nemdohányzókhoz képest; a gyógyszer immunszuppresszív hatásai miatt a légúti fertőzések orvosi szolgáltatásainak fokozott igénybevételéről is beszámoltak. A kannabiszhasználat jellemzése azonban ezekben a vizsgálatokban széles skálán mozog, 7 közös évtől (1 közös napi 1 éven keresztül) 12 és 117 közös év között a vizsgált kohorszokban. Ezeket a vizsgálatokat az is megzavarta, hogy a kábítószer illegális státusza miatt a kannabiszhasználatról nem számoltak be, és egyes vizsgálati populációkban egyidejűleg belélegzett dohányt is fogyasztottak. Ezenkívül a modern kannabisztermékekben a THC mennyisége nőtt az elmúlt két évtizedben. Ezért továbbra sem világos, hogy a modern belélegzett kannabisz milyen használati szokásai károsak a tüdő egészségére, bár mostanában több kannabiszt fogyasztanak, mint valaha, mind gyógyászati, mind rekreációs célokra. Napjainkban a kannabisz adásvételének dekriminalizálása miatt az önbevallásban szereplő kannabiszhasználat pontossága valószínűleg sokkal nagyobb, mint a korábbi vizsgálatok során, ami újszerű lehetőséget kínál az egészségkárosító hatásokhoz kapcsolódó használati minták pontosabb megállapítására. Fontos, hogy a mai napig egyetlen tanulmány sem használt idősoros elemzéseket, mint például az idővonal-követés (TLFB), a rendszeres kannabiszfogyasztás tüdőegészségügyi hatásainak számszerűsítésére. A TLFB technikákat széles körben használják az alkohol-, dohány- és újabban a kannabisz krónikus fogyasztói körében előforduló szerhasználat mennyiségi meghatározására. A TLFB naptár által támogatott, strukturált interjúk, amelyek a pontos felidézést javítják a memóriában, és megbízhatónak és érvényesnek bizonyulnak a jelenlegi szerhasználat részletes számszerűsítésére. Dr. Corsi (Dr. Biehl társmentora) kutatócsoportja 2010 óta rutinszerűen készít TLFB interjúkat az elmúlt 30 napos kannabiszhasználat jellemzésére a kutatási alanyokban, és gyűjtöttek hosszabb távú közös éves adatokat is.

Az inhalált kannabiszhasználat hátrányosan befolyásolja az alveoláris makrofágok (AM-ok), amelyek a tüdőben a veleszületett kritikus immuneffektorok, működését. Az AM-ek felületükön kannabinoid (CB) receptorokat, elsősorban CB2-t expresszálnak, melynek liganduma a THC15 (kannabinoid). Az AM-k jelentik az első védelmi vonalat az alsó légutakban behatoló kórokozók ellen, és a tüdő sterilitása érdekében működnek. Kis számú (n<20) szokásos inhalált kannabiszhasználóból bronchoalveoláris mosással (BAL) izolált AM-ekkel végzett publikált vizsgálatok nem megfelelően csökkent reakcióról számoltak be a S. aureus-szal, egy fontos tüdőkórokozóval szemben. Amikor az AM-ek S. aureus-nak voltak kitéve, csökkent bakteriális fagocitózist és pusztulást mutattak; gátolt a pro-inflammatorikus citokinek, a tumornekrózis faktor-α, az IL-6 és a granulocita monocita kolónia stimuláló faktor termelődése; és csökkent nitrogén-monoxid-termelés. A preklinikai adatok azt sugallják, hogy az AM életképességét és apoptózisát a THC is károsan befolyásolhatja dózis- és időfüggő módon a CB2 receptoron keresztül, tovább rontva az AM kórokozókra való reagáló képességét. Mint említettük, a kannabiszhasználat egy főre vetítve növekszik, és továbbra is inhalációs úton, miközben a THC mennyisége növekszik. Összességében ez arra utal, hogy azok az egyének, akik rendszeresen használnak kis adag belélegzett kannabiszt, vagy rövidebb ideig használnak kannabiszt, továbbra is fennállhatnak az AM-működési zavar kockázatának, ami klinikailag fokozott légúti tünetekben és a tüdőfertőzések fokozott kockázatában nyilvánul meg. , különösen mivel a preklinikai adatok következetesen arról számoltak be, hogy a kannabisz expozíció káros hatással van a fertőző betegségekkel szembeni rezisztenciára.

A kannabisz in vitro expozíciója oxidatív stresszhez vezet, ami viszont befolyásolja a tüdősejtek életképességét. Az in vitro kannabiszfüst-kivonatnak kitett egértüdőhámsejtek az oxidatív stressz dózisfüggő növekedését mutatják, míg az in vitro kannabiszfüst-kivonatnak kitett humán tüdő BEAS-2B-sejtek a reaktív oxigénfajták termelésének növekedését mutatják. A fokozott oxidatív stressz az egyes vizsgálatok során a citotoxicitás bizonyítékával is összefüggésbe hozható, amelyet sejtes apoptózis és DNS-károsodás jellemez. Lehetségesnek tűnik tehát, hogy a szokásos belélegzett kannabisz miatti fokozott oxidatív stressz ezenkívül befolyásolhatja az alsó légutakban lévő AM-ek életképességét és működését. Az inhalált kannabisz oxidatív stresszre gyakorolt ​​hatását és az AM-ekkel való kapcsolatát azonban soha nem vizsgálták kifejezetten humán alanyokból származó elsődleges sejtekkel.

Összefoglalva, együttműködésünk validált módszereket fog alkalmazni a rendszeres és krónikus kannabiszhasználati minták jellemzésére a kizárólagos orvosi és/vagy rekreációs kannabiszhasználók körében, hogy megvizsgáljuk ezek hatását a tüdő egészségének megőrzése szempontjából kritikus sejtekre. A nyomozók által szerzett információk felhasználhatók az aktív és fontolgató kannabiszhasználók tanácsadására, valamint az egészségügyi szolgáltatók és kutatók tájékoztatására.