Kronisk cannabisrøyking, oksidativt stress og den pulmonale medfødte immunresponsen

I. Hypoteser og spesifikke mål:

Med endret lovgivning endres landskapet for cannabisbruk; data viser at offentlig oppfatning av marihuanas "sikkerhet" har bidratt til å øke bruken oftest via den inhalerte ruten (røyking). Effektene av vanlig cannabisrøyking på lungehelsen er imidlertid fortsatt uklare. Spirometriske data har vært usikre på risikoen for luftstrømsbegrensning og utvikling av kronisk obstruktiv lungesykdom, et funn som kan tilskrives unøyaktig rapportering på grunn av dens tidligere ulovlige natur. Det synes imidlertid klart at disse pasientene lider av økt forekomst av bronkittsymptomer fra en usikker patofysiologisk mekanisme. Dyredata fra 1990-tallet viser at cannabinoideksponering (som Tetrahydrocannabinol (THC) er et eksempel på) resulterer i økte intrapulmonale oksidativt stressindekser og immunmodulerende effekter som resulterer i unormal makrofagfunksjon; et funn som kan ha sammenheng med de nevnte symptomene. Imidlertid er disse dataene sannsynligvis nå foreldet gitt det markant økte (THC) innholdet i dagens cannabis for salg (12 prosent Tetrahydrocannabinol (THC) sammenlignet med 3 prosent på 1990-tallet). Videre har de fleste av disse funnene ikke blitt validert hos mennesker. Derfor antar etterforskerne at vanlig røkt cannabis øker intrapulmonalt oksidativt stress som resulterer i svekket alveolær makrofag (AM) fagocytose, fremkaller en svekket AM-respons på patogenassosierte molekylære mønstre (PAMPs) og fremmer AM-apoptose og øker dermed risikoen for øvre og nedre luftveisinfeksjoner. .

II. Bakgrunn og betydning:

Cannabisbruken i USA er økende siden legaliseringen for medisinske og, mer nylig, rekreasjonsformål. FNs kontor for narkotika og kriminalitet anslår at i 2012, da cannabis var lovlig for medisinske formål i 17 stater, men ulovlig for rekreasjonsforbruk nasjonalt, økte cannabisbruken blant den amerikanske befolkningen fra 11,5 % til 12,1 %. I løpet av de siste 2 årene har ytterligere syv stater legalisert medisinsk cannabis, og Colorado og Washington har nylig legalisert salget for rekreasjonsbruk. Siden januar 2014 indikerer offentlig tilgjengelige Colorado-data økende skatteinntekter fra salg av cannabis (både medisinsk og rekreasjonsmessig), noe som tyder på en økning i forbruket i hele staten på relativt kort tid.

Effekter av moderne inhalert cannabis på lungehelsen er ikke etablert. Publiserte epidemiologiske data samlet inn før den utbredte legaliseringen av cannabis og kommersialisering av cannabisindustrien viser konsistente assosiasjoner mellom "vanlige" (f.eks. nesten daglig) og "tung" (f.eks. i flere år) cannabisbruk med dårligere lungehelse. Klinisk klager vanlige inhalerte cannabisbrukere over økte symptomer på kronisk bronkitt (f. hvesing, kronisk hoste) sammenlignet med ikke-røykere; Det er også rapportert om økt bruk av medisinske tjenester for luftveisinfeksjoner på grunn av immunsuppressive effekter av legemidlet. Karakteriseringen av cannabisbruk i disse undersøkelsene varierer imidlertid mye, alt fra 7 fellesår (1 ledd per dag i 1 år) 12 til 117 fellesår i undersøkte kohorter. Disse studiene ble også potensielt forvirret av underrapportering av cannabisbruk på grunn av stoffets ulovlige status, og samtidig bruk av inhalert tobakk i enkelte studiepopulasjoner. Dessuten har mengden THC i moderne cannabisprodukter økt de siste to tiårene. Derfor er det fortsatt uklart hvilke bruksmønstre av moderne inhalert cannabis som er skadelig for lungehelsen, selv om det blir konsumert mer cannabis nå enn noen gang før, både til medisinske og rekreasjonsmessige formål. I dag, på grunn av avkriminaliseringen av salg og kjøp av cannabis, er nøyaktigheten av selvrapportert cannabisbruk sannsynligvis mye større enn i tidligere undersøkelser, noe som gir en ny mulighet til mer nøyaktig å etablere bruksmønstre forbundet med helseskadelige effekter. Viktigere er det at ingen studier hittil har brukt tidsserieanalyser, slik som tidslinjeoppfølging (TLFB), for å kvantifisere effekten av vanlig cannabisforbruk i forbindelse med lungehelse. TLFB-teknikker brukes mye for å kvantifisere stoffbruk blant kroniske brukere av alkohol, tobakk og mer nylig cannabis. TLFB er kalenderassisterte, strukturerte intervjuer som viser minnet for å forbedre nøyaktig tilbakekalling, og har blitt fastslått å være både pålitelige og gyldige for å kvantifisere gjeldende stoffbruk i detalj. TLFB-intervjuer for å karakterisere siste 30 dagers cannabisbruk har rutinemessig blitt utført i forskningsemner av Dr. Corsis (medmentor til Dr. Biehl) forskningsgruppe siden 2010, og langsiktige fellesårsdata har også blitt samlet inn.

Bruk av inhalert cannabis påvirker funksjonen til alveolære makrofager (AM), kritiske pulmonale medfødte immuneffektorer. AM-er uttrykker cannabinoid (CB) reseptorer, først og fremst CB2, på overflaten, hvis ligand er THC15 (en cannabinoid). AM-er representerer den første forsvarslinjen mot invaderende patogener i de nedre luftveiene, og fungerer for å holde lungene sterile. Publiserte undersøkelser med AM-er isolert via bronkoalveolar lavage (BAL) fra små antall (n<20) av vanlige inhalerte cannabisbrukere har rapportert en upassende redusert respons på S. aureus, et viktig lungepatogen. Når AMs ble eksponert for S. aureus, viste de redusert bakteriell fagocytose og dreping; hemmet produksjon av de pro-inflammatoriske cytokinene tumornekrosefaktor-a, IL-6 og granulocyttmonocyttkolonistimulerende faktor; og redusert produksjon av nitrogenoksid. Prekliniske data har antydet at AM-levedyktighet og apoptose også kan påvirkes negativt av THC på en dose- og tidsavhengig måte gjennom CB2-reseptoren, noe som ytterligere svekker AMs evne til å reagere på patogener. Som nevnt øker cannabisbruken per innbygger, og fortsetter å bli brukt via en inhalert rute, mens THC-mengden øker. Samlet antyder dette muligheten for at individer som regelmessig bruker små doser inhalert cannabis, eller har brukt cannabis i kortere tid, fortsatt kan ha risiko for AM-dysfunksjon, klinisk manifestert av økte luftveissymptomer og økt risiko for lungeinfeksjoner , spesielt siden prekliniske data konsekvent har rapportert negative effekter av cannabiseksponering på infeksjonsresistens.

Cannabiseksponering in vitro fører til oksidativt stress som igjen påvirker lungecellulær levedyktighet. Murine lungeepitelceller eksponert for cannabisrøykekstrakt in vitro viser en doserelatert økning i oksidativt stress, mens menneskelige lunge BEAS-2B-celler eksponert for cannabisrøyekstrakt in vitro viser en økning i produksjonen av reaktive oksygenarter. Forbedret oksidativt stress i hver undersøkelse ble ytterligere assosiert med bevis på cytotoksisitet, preget av cellulær apoptose og DNA-skade. Det virker derfor mulig at økt oksidativt stress på grunn av vanlig inhalert cannabis i tillegg kan påvirke levedyktigheten og funksjonen til AM-er i de nedre luftveiene. Effekten av inhalert cannabis på oksidativt stress og dets forhold til AM-er har imidlertid aldri blitt spesifikt utforsket med primærceller fra menneskelige individer.

Oppsummert vil samarbeidet vårt bruke validerte metoder for å karakterisere regelmessige og kroniske cannabisbruksmønstre blant eksklusive medisinske og/eller rekreasjonsbrukere av cannabis, for å undersøke deres innvirkning på celler som er kritiske for opprettholdelsen av lungehelsen. Informasjon etterforskerne henter kan brukes til å gi råd til aktive og vurderende cannabisbrukere, og informere medisinske leverandører og forskere.