Chronisches Cannabisrauchen, oxidativer Stress und die angeborene Immunantwort der Lunge

I. Hypothesen und konkrete Ziele:

Mit sich ändernden Gesetzen verändert sich die Landschaft des Cannabiskonsums; Daten zeigen, dass die öffentliche Wahrnehmung der „Sicherheit“ von Marihuana dazu beigetragen hat, dass der Konsum am häufigsten über die Inhalation (Rauchen) konsumiert wird. Die Auswirkungen des gewohnheitsmäßigen Cannabisrauchens auf die Lungengesundheit bleiben jedoch unklar. Die spirometrischen Daten waren hinsichtlich des Risikos einer Einschränkung des Luftstroms und der Entwicklung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung nicht schlüssig, ein Befund, der möglicherweise auf eine ungenaue Berichterstattung aufgrund seiner früheren Rechtswidrigkeit zurückzuführen ist. Es scheint jedoch klar zu sein, dass diese Patienten aufgrund eines unsicheren pathophysiologischen Mechanismus an einer erhöhten Inzidenz von Bronchitis-Symptomen leiden. Tierdaten aus den 1990er Jahren zeigen, dass eine Cannabinoid-Exposition (wofür Tetrahydrocannabinol (THC) ein Beispiel ist) zu erhöhten intrapulmonalen oxidativen Stressindizes und immunmodulatorischen Wirkungen führt, die zu einer abnormalen Makrophagenfunktion führen; ein Befund, der mit den oben genannten Symptomen zusammenhängen kann. Allerdings sind diese Daten angesichts des deutlich erhöhten (THC)-Gehalts des heute zum Verkauf stehenden Cannabis (12 Prozent Tetrahydrocannabinol (THC) im Vergleich zu 3 Prozent in den 1990er Jahren) wahrscheinlich überholt. Darüber hinaus wurden die meisten dieser Ergebnisse nicht bei Menschen validiert. Daher stellen die Forscher die Hypothese auf, dass gewohnheitsmäßig gerauchtes Cannabis den intrapulmonalen oxidativen Stress erhöht, was zu einer beeinträchtigten Phagozytose der Alveolarmakrophagen (AM) führt, eine abgeschwächte AM-Reaktion auf pathogenassoziierte molekulare Muster (PAMPs) auslöst und die AM-Apoptose fördert, wodurch das Risiko von Infektionen der oberen und unteren Atemwege erhöht wird .

II. Hintergrund und Bedeutung:

Der Cannabiskonsum in den Vereinigten Staaten nimmt seit der Legalisierung für medizinische und neuerdings Freizeitzwecke zu. Das Büro der Vereinten Nationen für Drogen- und Verbrechensbekämpfung schätzt, dass der Cannabiskonsum in der amerikanischen Bevölkerung im Jahr 2012, als Cannabis für medizinische Zwecke in 17 Staaten legal, aber für den Freizeitkonsum auf nationaler Ebene illegal war, von 11,5 % auf 12,1 % gestiegen ist. In den letzten 2 Jahren haben weitere sieben Bundesstaaten medizinisches Cannabis legalisiert, und Colorado und Washington haben kürzlich seinen Verkauf für den Freizeitgebrauch legalisiert. Seit Januar 2014 weisen öffentlich verfügbare Daten aus Colorado auf steigende Steuereinnahmen aus Cannabisverkäufen (sowohl für medizinische als auch für Freizeitzwecke) hin, was auf einen Anstieg des landesweiten Konsums in relativ kurzer Zeit hindeutet.

Auswirkungen von modernem inhaliertem Cannabis auf die Lungengesundheit sind nicht nachgewiesen. Veröffentlichte epidemiologische Daten, die vor der weit verbreiteten Legalisierung von Cannabis und der Kommerzialisierung der Cannabisindustrie gesammelt wurden, zeigen konsistente Assoziationen zwischen „regulärem“ (z. fast täglich) und "starker" (z. B. über mehrere Jahre) Cannabiskonsum mit schlechterer Lungengesundheit. Klinisch klagen regelmäßig inhalierte Cannabiskonsumenten über verstärkte Symptome einer chronischen Bronchitis (z. Keuchen, chronischer Husten) im Vergleich zu Nichtrauchern; Es wurde auch über eine vermehrte Inanspruchnahme medizinischer Leistungen bei Atemwegsinfektionen aufgrund immunsuppressiver Wirkungen des Arzneimittels berichtet. Die Charakterisierung des Cannabiskonsums in diesen Untersuchungen ist jedoch sehr unterschiedlich und reicht von 7 gemeinsamen Jahren (1 Joint pro Tag für 1 Jahr) über 12 bis 117 gemeinsamen Jahren in den untersuchten Kohorten. Diese Studien wurden möglicherweise auch durch die Untererfassung des Cannabiskonsums aufgrund des illegalen Status der Droge und den gleichzeitigen Konsum von inhaliertem Tabak in einigen Studienpopulationen verfälscht. Darüber hinaus hat die Menge an THC in modernen Cannabisprodukten in den letzten zwei Jahrzehnten zugenommen. Daher bleibt unklar, welche Nutzungsmuster von modernem inhaliertem Cannabis für die Lungengesundheit schädlich sind, obwohl heute mehr Cannabis als je zuvor konsumiert wird, sowohl für medizinische als auch für Freizeitzwecke. Aufgrund der Entkriminalisierung des Verkaufs und Kaufs von Cannabis ist die Genauigkeit des selbst gemeldeten Cannabiskonsums heute wahrscheinlich viel größer als in früheren Untersuchungen, was eine neue Möglichkeit bietet, Konsummuster im Zusammenhang mit negativen Auswirkungen auf die Gesundheit genauer zu ermitteln. Wichtig ist, dass bisher keine Studie Zeitreihenanalysen wie die Time Line Follow-Back (TLFB) verwendet hat, um die Auswirkungen des regelmäßigen Cannabiskonsums im Zusammenhang mit der Lungengesundheit zu quantifizieren. TLFB-Techniken werden ausgiebig eingesetzt, um den Substanzkonsum unter chronischen Konsumenten von Alkohol, Tabak und neuerdings Cannabis zu quantifizieren. TLFB sind kalendergestützte, strukturierte Interviews, die das Gedächtnis anregen, um die genaue Erinnerung zu verbessern, und die sich als sowohl zuverlässig als auch gültig erwiesen haben, um den aktuellen Substanzkonsum im Detail zu quantifizieren. TLFB-Interviews zur Charakterisierung des Cannabiskonsums in den letzten 30 Tagen werden seit 2010 routinemäßig von der Forschungsgruppe von Dr. Corsi (Co-Mentor von Dr. Biehl) bei Forschungssubjekten durchgeführt, und es wurden auch längerfristige gemeinsame Jahresdaten gesammelt.

Inhalierter Cannabiskonsum beeinträchtigt die Funktion von Alveolarmakrophagen (AMs), kritischen pulmonalen Effektoren des angeborenen Immunsystems. AMs exprimieren Cannabinoid (CB)-Rezeptoren, hauptsächlich CB2, auf ihrer Oberfläche, deren Ligand THC15 (ein Cannabinoid) ist. AMs stellen die erste Verteidigungslinie gegen eindringende Krankheitserreger in den unteren Atemwegen dar und dienen dazu, die Lunge steril zu halten. Veröffentlichte Untersuchungen mit AMs, die über bronchoalveoläre Lavage (BAL) aus einer kleinen Anzahl (n < 20) von gewohnheitsmäßig inhalierten Cannabiskonsumenten isoliert wurden, haben über eine unangemessen verminderte Reaktion auf S. aureus, ein wichtiges Lungenpathogen, berichtet. Wenn AMs S. aureus ausgesetzt waren, zeigten sie eine verringerte bakterielle Phagozytose und Abtötung; behinderte Produktion der pro-inflammatorischen Zytokine Tumor-Nekrose-Faktor-α, IL-6 und Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimulierender Faktor; und verringerte Produktion von Stickoxid. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass die AM-Lebensfähigkeit und Apoptose auch durch THC dosis- und zeitabhängig über den CB2-Rezeptor nachteilig beeinflusst werden können, was die Fähigkeit des AM, auf Krankheitserreger zu reagieren, weiter beeinträchtigt. Wie bereits erwähnt, nimmt der Cannabiskonsum pro Kopf zu und wird weiterhin auf inhalativem Weg konsumiert, während seine THC-Menge zunimmt. Insgesamt deutet dies auf die Möglichkeit hin, dass Personen, die regelmäßig kleine Dosen von inhaliertem Cannabis konsumieren oder Cannabis für einen kürzeren Zeitraum konsumiert haben, möglicherweise immer noch ein Risiko für eine AM-Dysfunktion haben, die sich klinisch durch verstärkte respiratorische Symptome und ein erhöhtes Risiko für Lungeninfektionen manifestiert , insbesondere da vorklinische Daten durchweg über negative Auswirkungen der Cannabisexposition auf die Resistenz gegen Infektionskrankheiten berichtet haben.

Die Exposition gegenüber Cannabis in vitro führt zu oxidativem Stress, der wiederum die Lebensfähigkeit der Lungenzellen beeinträchtigt. Lungenepithelzellen von Mäusen, die in vitro Cannabisrauchextrakt ausgesetzt wurden, zeigen einen dosisabhängigen Anstieg des oxidativen Stresses, während humane BEAS-2B-Lungenzellen, die in vitro Cannabisrauchextrakt ausgesetzt waren, eine Zunahme der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies zeigten. Erhöhter oxidativer Stress war in jeder Untersuchung außerdem mit Hinweisen auf Zytotoxizität verbunden, die durch zelluläre Apoptose und DNA-Schädigung gekennzeichnet ist. Es erscheint daher möglich, dass verstärkter oxidativer Stress durch gewohnheitsmäßig inhaliertes Cannabis die Lebensfähigkeit und Funktion von AMs in den unteren Atemwegen zusätzlich beeinflusst. Die Wirkung von inhaliertem Cannabis auf oxidativen Stress und seine Beziehung zu AMs wurde jedoch nie speziell mit Primärzellen von menschlichen Probanden untersucht.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Zusammenarbeit validierte Methoden verwenden wird, um regelmäßige und chronische Cannabiskonsummuster unter ausschließlich medizinischen und/oder Freizeit-Cannabiskonsumenten zu charakterisieren, um ihre Auswirkungen auf Zellen zu untersuchen, die für die Aufrechterhaltung der Lungengesundheit entscheidend sind. Informationen, die die Ermittler erhalten, können verwendet werden, um aktive und erwägende Cannabiskonsumenten zu beraten und medizinische Dienstleister und Forscher zu informieren.