Chronisch roken van cannabis, oxidatieve stress en de aangeboren immuunrespons van de longen

I. Hypothesen en specifieke doelstellingen:

Met veranderende wetgeving verandert het landschap van cannabisgebruik; gegevens tonen aan dat de publieke perceptie van de "veiligheid" van marihuana heeft bijgedragen aan een toenemend gebruik, meestal via de inhalatieroute (roken). De effecten van het regelmatig roken van cannabis op de gezondheid van de longen blijven echter onduidelijk. Spirometrische gegevens zijn niet doorslaggevend met betrekking tot het risico van beperking van de luchtstroom en de ontwikkeling van chronische obstructieve longziekte, een bevinding die kan worden toegeschreven aan onnauwkeurige rapportage vanwege het voormalige illegale karakter ervan. Het lijkt echter duidelijk dat deze patiënten lijden aan een verhoogde incidentie van bronchitissymptomen door een onzeker pathofysiologisch mechanisme. Diergegevens uit de jaren negentig tonen aan dat blootstelling aan cannabinoïden (waarvan tetrahydrocannabinol (THC) een voorbeeld is) resulteert in verhoogde intrapulmonale oxidatieve stressindices en immunomodulerende effecten, resulterend in abnormale macrofaagfunctie; een bevinding die mogelijk verband houdt met de bovengenoemde symptomen. Deze gegevens zijn nu echter waarschijnlijk achterhaald gezien het aanzienlijk verhoogde (THC) gehalte van de huidige cannabis die te koop is (12 procent tetrahydrocannabinol (THC) vergeleken met 3 procent in de jaren negentig). Bovendien zijn de meeste van deze bevindingen niet gevalideerd bij mensen. De onderzoekers veronderstellen dus dat gewoonlijk gerookte cannabis intrapulmonale oxidatieve stress verhoogt, wat resulteert in verminderde alveolaire macrofaag (AM) fagocytose, een verzwakte AM-respons op pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's) opwekt en AM-apoptose bevordert, waardoor het risico op infecties van de bovenste en onderste luchtwegen toeneemt. .

II. Achtergrond en betekenis:

Cannabisgebruik in de Verenigde Staten neemt toe sinds legalisatie voor medische en, meer recentelijk, recreatieve doeleinden. Het United Nations Office on Drugs and Crime schat dat in 2012, toen cannabis legaal was voor medische doeleinden in 17 staten, maar illegaal voor recreatieve consumptie op nationaal niveau, het cannabisgebruik onder de Amerikaanse bevolking toenam van 11,5% naar 12,1%. In de afgelopen 2 jaar hebben nog eens zeven staten medicinale cannabis gelegaliseerd, en Colorado en Washington hebben onlangs de verkoop voor recreatief gebruik gelegaliseerd. Sinds januari 2014 wijzen openbaar beschikbare gegevens uit Colorado op toenemende belastinginkomsten uit de verkoop van cannabis (zowel medicinaal als recreatief), wat wijst op een stijging van de consumptie in de hele staat in relatief korte tijd.

De effecten van moderne inhalatiecannabis op de gezondheid van de longen zijn niet vastgesteld. Gepubliceerde epidemiologische gegevens die zijn verzameld voorafgaand aan de wijdverspreide legalisering van cannabis en de commercialisering van de cannabisindustrie tonen consistente associaties aan tussen "reguliere" (bijv. bijna dagelijks) en "zwaar" (bijvoorbeeld gedurende meerdere jaren) cannabisgebruik met een slechtere longgezondheid. Klinisch gezien klagen regelmatige cannabisgebruikers over toegenomen symptomen van chronische bronchitis (bijv. piepende ademhaling, chronische hoest) in vergelijking met niet-rokers; een toegenomen gebruik van medische diensten voor luchtweginfecties als gevolg van immunosuppressieve effecten van het medicijn is ook gemeld. De karakterisering van cannabisgebruik in deze onderzoeken loopt echter sterk uiteen, variërend van 7 joint-jaren (1 joint per dag gedurende 1 jaar) 12 tot 117 joint-jaren in onderzochte cohorten. Deze onderzoeken werden mogelijk ook verstoord door onderrapportage van cannabisgebruik vanwege de illegale status van de drug en het gelijktijdige gebruik van inhalatietabak in sommige onderzoekspopulaties. Bovendien is de hoeveelheid THC in moderne cannabisproducten de afgelopen twee decennia toegenomen. Daarom blijft het onduidelijk welke gebruikspatronen van moderne geïnhaleerde cannabis schadelijk zijn voor de gezondheid van de longen, hoewel er nu meer cannabis wordt geconsumeerd dan ooit tevoren, zowel voor medische als recreatieve doeleinden. Door de decriminalisering van de verkoop en aankoop van cannabis is de nauwkeurigheid van zelfgerapporteerd cannabisgebruik tegenwoordig waarschijnlijk veel groter dan in eerdere onderzoeken, wat een nieuwe kans biedt om gebruikspatronen die verband houden met nadelige gevolgen voor de gezondheid nauwkeuriger vast te stellen. Belangrijk is dat tot nu toe geen enkele studie tijdreeksanalyses heeft gebruikt, zoals de time line follow-back (TLFB), om de effecten van regelmatige cannabisconsumptie in verband met de gezondheid van de longen te kwantificeren. TLFB-technieken worden veelvuldig gebruikt om middelengebruik te kwantificeren onder chronische gebruikers van alcohol, tabak en meer recentelijk cannabis. TLFB zijn door de kalender ondersteunde, gestructureerde interviews die het geheugen aanspreken om een ​​nauwkeurigere herinnering te verbeteren, en waarvan is vastgesteld dat ze zowel betrouwbaar als valide zijn bij het kwantificeren van het huidige middelengebruik in detail. TLFB-interviews om het gebruik van cannabis in de afgelopen 30 dagen te karakteriseren, worden sinds 2010 routinematig uitgevoerd bij proefpersonen door de onderzoeksgroep van Dr. Corsi (co-mentor van Dr. Biehl), en er zijn ook gezamenlijke jaargegevens op langere termijn verzameld.

Geïnhaleerd cannabisgebruik heeft een nadelige invloed op de functie van alveolaire macrofagen (AM's), kritieke pulmonale aangeboren immuuneffectoren. AM's brengen cannabinoïde (CB) -receptoren tot expressie, voornamelijk CB2, op hun oppervlak, waarvan het ligand THC15 (een cannabinoïde) is. AM's vormen de eerste verdedigingslinie tegen binnendringende ziekteverwekkers in de onderste luchtwegen en dienen om de longen steriel te houden. Gepubliceerde onderzoeken waarbij AM's werden geïsoleerd via bronchoalveolaire lavage (BAL) uit kleine aantallen (n<20) gewone geïnhaleerde cannabisgebruikers hebben een ongepast verminderde respons op S. aureus, een belangrijke longpathogeen, gemeld. Wanneer AM's werden blootgesteld aan S. aureus, vertoonden ze verminderde bacteriële fagocytose en -doding; belemmerde productie van de pro-inflammatoire cytokines tumornecrosefactor-α, IL-6 en granulocyt-monocyt-koloniestimulerende factor; en verminderde productie van stikstofmonoxide. Preklinische gegevens hebben gesuggereerd dat de levensvatbaarheid en apoptose van AM ook nadelig kunnen worden beïnvloed door THC op een dosis- en tijdsafhankelijke manier via de CB2-receptor, waardoor het vermogen van AM om op pathogenen te reageren verder wordt aangetast. Zoals gezegd, neemt het cannabisgebruik per hoofd van de bevolking toe en wordt het nog steeds via inhalatie gebruikt, terwijl de hoeveelheid THC toeneemt. Gezamenlijk suggereert dit de mogelijkheid dat personen die regelmatig kleine doses geïnhaleerde cannabis gebruiken, of cannabis voor een kortere tijd hebben gebruikt, nog steeds risico lopen op AM-disfunctie, klinisch gemanifesteerd door verhoogde ademhalingssymptomen en een verhoogd risico op longinfecties. , vooral omdat preklinische gegevens consequent nadelige effecten van blootstelling aan cannabis op de resistentie tegen infectieziekten hebben gemeld.

Blootstelling aan cannabis in vitro leidt tot oxidatieve stress die op zijn beurt de cellulaire levensvatbaarheid van de longen aantast. Muizenlongepitheelcellen die in vitro aan cannabisrookextract zijn blootgesteld, vertonen een dosisgerelateerde toename van oxidatieve stress, terwijl menselijke long-BEAS-2B-cellen die in vitro aan cannabisrookextract zijn blootgesteld, een toename van de productie van reactieve zuurstofsoorten vertonen. Verhoogde oxidatieve stress in elk onderzoek werd verder geassocieerd met bewijs van cytotoxiciteit, gekenmerkt door cellulaire apoptose en DNA-schade. Het lijkt dus mogelijk dat verhoogde oxidatieve stress als gevolg van het regelmatig inhaleren van cannabis ook de levensvatbaarheid en functie van AM's in de lagere luchtwegen kan beïnvloeden. Het effect van geïnhaleerde cannabis op oxidatieve stress en de relatie met AM's is echter nooit specifiek onderzocht met primaire cellen van menselijke proefpersonen.

Samengevat, onze samenwerking zal gebruik maken van gevalideerde methoden om reguliere en chronische cannabisgebruikspatronen te karakteriseren onder exclusieve medicinale en/of recreatieve cannabisgebruikers, om hun impact op cellen te onderzoeken die cruciaal zijn voor het behoud van de gezondheid van de longen. Informatie die de onderzoekers afleiden, kan worden gebruikt om actieve en overwegende cannabisgebruikers te adviseren, en medische zorgverleners en onderzoekers te informeren.