Kronisk cannabisrökning, oxidativ stress och det pulmonära medfödda immunsvaret

I. Hypoteser och specifika mål:

Med förändrad lagstiftning förändras landskapet för cannabisanvändning; data visar att allmänhetens uppfattning om marijuanas "säkerhet" har bidragit till att öka användningen oftast via inandningsvägen (rökning). Effekterna av vanlig cannabisrökning på lunghälsan är dock fortfarande oklara. Spirometriska data har varit osäkra angående risken för luftflödesbegränsning och utveckling av kronisk obstruktiv lungsjukdom, ett fynd som kan tillskrivas felaktig rapportering på grund av dess tidigare olagliga karaktär. Det verkar dock klart att dessa patienter lider av en ökad förekomst av bronkitsymptom från en osäker patofysiologisk mekanism. Djurdata från 1990-talet visar att exponering för cannabinoider (varav Tetrahydrocannabinol (THC) är ett exempel) resulterar i ökade intrapulmonella oxidativa stressindex och immunmodulerande effekter som resulterar i onormal makrofagfunktion; ett fynd som kan relateras till ovannämnda symtom. Men dessa data är sannolikt nu föråldrade med tanke på det markant ökade (THC)-innehållet i dagens cannabis till salu (12 procent tetrahydrocannabinol (THC) jämfört med 3 procent på 1990-talet). Dessutom har de flesta av dessa fynd inte validerats hos människor. Sålunda antar utredarna att vanligt rökt cannabis ökar intrapulmonell oxidativ stress vilket resulterar i försämrad alveolär makrofag (AM) fagocytos, framkallar ett försvagat AM-svar på patogenassocierade molekylära mönster (PAMPs) och främjar AM-apoptos och därigenom ökar risken för övre och nedre luftvägsinfektioner. .

II. Bakgrund och betydelse:

Cannabisanvändningen i USA ökar sedan legaliseringen för medicinska och, på senare tid, rekreationsändamål. FN:s kontor för droger och brott uppskattar att 2012, när cannabis var lagligt för medicinska ändamål i 17 stater, men olagligt för rekreationskonsumtion nationellt, ökade cannabisanvändningen bland den amerikanska befolkningen från 11,5 % till 12,1 %. Under de senaste två åren har ytterligare sju stater legaliserat medicinsk cannabis, och Colorado och Washington har nyligen legaliserat sin försäljning för rekreationsbruk. Sedan januari 2014 indikerar offentligt tillgängliga Colorado-data ökande skatteintäkter från cannabisförsäljning (både medicinsk och rekreations), vilket tyder på en ökning av den statliga konsumtionen på relativt kort tid.

Effekter av modern inhalerad cannabis på lunghälsa är inte fastställda. Publicerade epidemiologiska data som samlats in före den omfattande legaliseringen av cannabis och kommersialiseringen av cannabisindustrin visar på konsekventa samband mellan "vanliga" (t.ex. nästan dagligen) och "tung" (t.ex. under flera år) cannabisanvändning med sämre lunghälsa. Kliniskt klagar regelbundna inhalerade cannabisanvändare över ökade symtom på kronisk bronkit (t. väsande andning, kronisk hosta) jämfört med icke-rökare; en ökad användning av medicinska tjänster för luftvägsinfektioner på grund av immunsuppressiva effekter av läkemedlet har också rapporterats. Karakteriseringen av cannabisanvändning i dessa undersökningar varierar dock mycket, allt från 7 gemensamma år (1 led per dag i 1 år) 12 till 117 gemensamma år i undersökta kohorter. Dessa studier var också potentiellt förvirrade av underrapportering av cannabisanvändning på grund av drogens illegala status, och samtidig användning av inhalerad tobak i vissa studiepopulationer. Dessutom har mängden THC i moderna cannabisprodukter ökat under de senaste två decennierna. Därför är det fortfarande oklart vilka användningsmönster för modern inhalerad cannabis som är skadlig för lunghälsan, även om mer cannabis konsumeras nu än någonsin tidigare, både för medicinska och rekreationssyfte. Idag, på grund av avkriminaliseringen av försäljning och köp av cannabis, är noggrannheten i självrapporterad cannabisanvändning sannolikt mycket större än i tidigare undersökningar, vilket ger en ny möjlighet att mer exakt fastställa användningsmönster förknippade med negativa effekter på hälsan. Viktigt är att ingen studie hittills har använt tidsserieanalyser, såsom tidslinjeuppföljning (TLFB), för att kvantifiera effekterna av regelbunden cannabiskonsumtion i samband med lunghälsa. TLFB-tekniker används i stor utsträckning för att kvantifiera substansanvändning bland kroniska användare av alkohol, tobak och på senare tid cannabis. TLFB är kalenderstödda, strukturerade intervjuer som visar minnet för att förbättra korrekt återkallelse och har fastställts vara både tillförlitliga och giltiga för att kvantifiera aktuell substansanvändning i detalj. TLFB-intervjuer för att karakterisera cannabisanvändning under de senaste 30 dagarna har rutinmässigt genomförts i forskningsämnen av Dr. Corsis (medmentor till Dr. Biehl) forskargrupp sedan 2010, och långtidsdata från gemensamma år har också samlats in.

Användning av inhalerad cannabis påverkar negativt funktionen hos alveolära makrofager (AM), kritiska pulmonella medfödda immuneffektorer. AM uttrycker cannabinoid (CB) receptorer, främst CB2, på sin yta, vars ligand är THC15 (en cannabinoid). AMs representerar den första försvarslinjen mot invaderande patogener i de nedre luftvägarna och fungerar för att hålla lungorna sterila. Publicerade undersökningar med användning av AMs isolerade via bronkoalveolär sköljning (BAL) från ett litet antal (n<20) av vanliga inhalerade cannabisanvändare har rapporterat ett olämpligt minskat svar på S. aureus, en viktig lungpatogen. När AM exponerades för S. aureus, uppvisade de minskad bakteriell fagocytos och dödande; hämmad produktion av de pro-inflammatoriska cytokinerna tumörnekrosfaktor-a, IL-6 och granulocytmonocytkolonistimulerande faktor; och minskad produktion av kväveoxid. Prekliniska data har antytt att AM-viabilitet och apoptos också kan påverkas negativt av THC på ett dos- och tidsberoende sätt genom CB2-receptorn, vilket ytterligare försämrar AM:s förmåga att svara på patogener. Som nämnts ökar cannabisanvändningen per capita och fortsätter att användas via en inhalerad väg, samtidigt som dess THC-mängd ökar. Sammantaget antyder detta möjligheten att individer som regelbundet använder små doser av inhalerad cannabis, eller har använt cannabis under en kortare tid, fortfarande kan löpa risk för AM-dysfunktion, kliniskt manifesterad av ökade luftvägssymtom och en ökad risk för lunginfektioner , särskilt eftersom prekliniska data konsekvent har rapporterat negativa effekter av cannabisexponering på resistens mot infektionssjukdomar.

Cannabisexponering in vitro leder till oxidativ stress som i sin tur påverkar lungcellernas livskraft. Murina lungepitelceller exponerade för cannabisrökextrakt in vitro visar en dosrelaterad ökning av oxidativ stress, medan mänskliga lung BEAS-2B-celler exponerade för cannabisrökextrakt in vitro uppvisar en ökning av produktionen av reaktiva syrearter. Förbättrad oxidativ stress i varje undersökning associerades ytterligare med bevis på cytotoxicitet, kännetecknad av cellulär apoptos och DNA-skada. Det verkar därför möjligt att ökad oxidativ stress på grund av vanligt inhalerad cannabis ytterligare kan påverka livsdugligheten och funktionen av AMs i de nedre luftvägarna. Effekten av inhalerad cannabis på oxidativ stress och dess förhållande till AMs har dock aldrig specifikt utforskats med primära celler från mänskliga försökspersoner.

Sammanfattningsvis kommer vårt samarbete att använda validerade metoder för att karakterisera regelbundna och kroniska cannabisanvändningsmönster bland exklusiva medicinska och/eller rekreationsanvändare av cannabis, för att undersöka deras inverkan på celler som är avgörande för upprätthållandet av lunghälsa. Information som utredarna hämtar kan användas för att ge råd åt aktiva och övervägande cannabisanvändare och informera läkare och forskare.