长期吸食大麻、氧化应激和肺部先天免疫反应

一、假设和具体目标：

随着立法的变化，大麻的使用情况正在发生变化；数据表明，公众对大麻“安全性”的认识促进了最常见的吸入途径（吸烟）的使用增加。 然而，习惯性吸食大麻对肺部健康的影响仍不清楚。 关于气流受限和慢性阻塞性肺病发展的风险，肺量计数据尚无定论，这一发现可能归因于其以前的非法性质导致报告不准确。 然而，很明显，这些患者由于不确定的病理生理机制而导致支气管炎症状发生率增加。 1990 年代的动物数据表明，接触大麻素（四氢大麻酚 (THC) 就是一个例子）会导致肺内氧化应激指数增加和免疫调节作用，从而导致巨噬细胞功能异常；可能与上述症状有关的发现。 然而，考虑到当今待售大麻的 (THC) 含量显着增加（四氢大麻酚 (THC) 为 12%，而 1990 年代为 3%），这一数据现在可能已经过时。 此外，这些发现中的大部分尚未在人类受试者中得到验证。 因此，研究人员假设，习惯性吸食大麻会增加肺内氧化应激，导致肺泡巨噬细胞 (AM) 吞噬作用受损，引起 AM 对病原体相关分子模式 (PAMP) 的反应减弱，并促进 AM 细胞凋亡，从而增加上呼吸道和下呼吸道感染的风险.

二。背景与意义：

自大麻合法化以来，大麻在美国的使用量正在上升，最近还用于娱乐目的。 联合国毒品和犯罪问题办公室估计，2012 年，当大麻在 17 个州合法用于医疗目的，但在全国范围内用于娱乐消费时是非法的，美国人口中的大麻使用率从 11.5% 增加到 12.1%。 在过去的 2 年里，另外七个州将医用大麻合法化，科罗拉多州和华盛顿州最近将其用于娱乐用途的销售合法化。 自 2014 年 1 月以来，科罗拉多州的公开数据显示大麻销售（医疗和娱乐）的税收增加，表明全州消费量在相对较短的时间内有所增加。

现代吸入大麻对肺部健康的影响尚未确定。 在大麻广泛合法化和大麻产业商业化之前收集的已发布流行病学数据表明，“常规”（例如大麻）之间存在一致的关联。 几乎每天）和“大量”（例如多年）使用大麻，肺部健康状况较差。 临床上，经常吸入大麻的人抱怨慢性支气管炎症状加重（例如 喘息、慢性咳嗽）与非吸烟者相比；还报告说，由于该药物的免疫抑制作用，越来越多的人使用呼吸道感染的医疗服务。 然而，这些调查中大麻使用的特征差异很大，从 7 个联合年（每天 1 个联合年，持续 1 年）到 12 到 117 个联合年不等。 由于大麻的非法地位以及在某些研究人群中伴随吸入烟草的使用，这些研究也可能因大麻使用报告不足而混淆。 此外，在过去二十年中，现代大麻产品中四氢大麻酚的含量一直在增加。 因此，目前尚不清楚现代吸入大麻的何种使用模式对肺部健康有害，尽管现在的大麻消费量比以往任何时候都多，无论是出于医疗还是娱乐目的。 如今，由于大麻买卖合法化，自我报告的大麻使用情况的准确性可能比之前的调查高得多，这为更准确地确定与健康不良影响相关的使用模式提供了新的机会。 重要的是，迄今为止还没有研究利用时间序列分析（例如时间线回溯 (TLFB)）来量化定期吸食大麻对肺部健康的影响。 TLFB 技术被广泛用于量化酒精、烟草以及最近吸食大麻的长期使用者的物质使用情况。 TLFB 是日历辅助的结构化访谈，提示记忆以提高准确回忆，并且已被确定在详细量化当前物质使用方面既可靠又有效。 自 2010 年以来，Corsi 博士（Biehl 博士的共同导师）研究小组定期对研究对象进行 TLFB 访谈以描述过去 30 天的大麻使用情况，并且还收集了更长期的联合年数据。

吸入大麻的使用会对肺泡巨噬细胞 (AM) 的功能产生不利影响，肺泡巨噬细胞是重要的肺部先天免疫效应器。 AM 在其表面表达大麻素 (CB) 受体，主要是 CB2，其配体是 THC15（一种大麻素）。 AMs 代表了抵御下呼吸道入侵病原体的第一道防线，并起到保持肺部无菌的作用。 使用通过支气管肺泡灌洗 (BAL) 从少数 (n<20) 习惯性吸入大麻使用者中分离出的 AM 进行的已发表调查报告称，对金黄色葡萄球菌（一种重要的肺部病原体）的反应不当减弱。 当 AM 暴露于金黄色葡萄球菌时，它们表现出细菌吞噬作用和杀灭作用降低；阻碍促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α、IL-6 和粒细胞单核细胞集落刺激因子的产生；并减少一氧化氮的产生。 临床前数据表明，AM 活力和细胞凋亡也可能通过 CB2 受体以剂量和时间依赖性方式受到 THC 的不利影响，进一步削弱 AM 对病原体的反应能力。 如前所述，大麻的人均使用量正在增加，并且继续通过吸入途径使用，同时其 THC 数量也在增加。 总的来说，这表明经常使用小剂量吸入大麻或使用大麻时间较短的人可能仍有 AM 功能障碍的风险，临床表现为呼吸道症状增加和肺部感染风险增加，特别是因为临床前数据一直报告大麻暴露对传染病抵抗力的不利影响。

体外接触大麻会导致氧化应激，进而影响肺细胞活力。 在体外暴露于大麻烟雾提取物的小鼠肺上皮细胞表现出与剂量相关的氧化应激增加，而在体外暴露于大麻烟雾提取物的人肺 BEAS-2B 细胞则表现出活性氧产生的增加。 每项研究中增强的氧化应激与细胞毒性的证据进一步相关，细胞毒性的特征是细胞凋亡和 DNA 损伤。 那么，习惯性吸入大麻导致的氧化应激增强似乎有可能额外影响下呼吸道 AM 的生存能力和功能。 然而，吸入大麻对氧化应激的影响及其与 AMs 的关系从未专门用人类受试者的原代细胞进行过研究。

总之，我们的合作将利用经过验证的方法来描述专门的医疗和/或娱乐大麻使用者的常规和长期大麻使用模式，以检查它们对维持肺部健康至关重要的细胞的影响。 调查人员获得的信息可用于为活跃和正在考虑的大麻使用者提供咨询，并为医疗提供者和研究人员提供信息。