Fumo cronico di cannabis, stress ossidativo e risposta immunitaria innata polmonare

I. Ipotesi e obiettivi specifici:

Con il cambiamento della legislazione, il panorama del consumo di cannabis sta cambiando; i dati dimostrano che la percezione pubblica della "sicurezza" della marijuana ha contribuito ad aumentare l'uso più comunemente per via inalatoria (fumo). Gli effetti del fumo abituale di cannabis sulla salute dei polmoni, tuttavia, rimangono poco chiari. I dati spirometrici sono stati inconcludenti per quanto riguarda il rischio di limitazione del flusso aereo e lo sviluppo di broncopneumopatia cronica ostruttiva, una scoperta che può essere attribuita a segnalazioni imprecise a causa della sua precedente natura illegale. Sembra chiaro, tuttavia, che questi pazienti soffrano di un'aumentata incidenza di sintomi di bronchite da un meccanismo fisiopatologico incerto. I dati sugli animali degli anni '90 dimostrano che l'esposizione ai cannabinoidi (di cui il tetraidrocannabinolo (THC) è un esempio) si traduce in un aumento degli indici di stress ossidativo intrapolmonare e in effetti immunomodulatori con conseguente anormale funzione dei macrofagi; un reperto che può essere correlato ai suddetti sintomi. Tuttavia, questi dati sono probabilmente ora superati dato il contenuto marcatamente aumentato (THC) della cannabis odierna in vendita (12% di tetraidrocannabinolo (THC) rispetto al 3% negli anni '90). Inoltre, la maggior parte di questi risultati non è stata convalidata in soggetti umani. Pertanto, i ricercatori ipotizzano che la cannabis fumata abitualmente aumenti lo stress ossidativo intrapolmonare con conseguente compromissione della fagocitosi dei macrofagi alveolari (AM), susciti una risposta AM attenuata ai pattern molecolari associati ai patogeni (PAMP) e promuova l'apoptosi AM aumentando così il rischio di infezioni delle vie aeree superiori e inferiori .

II. Contesto e significato:

L'uso di cannabis negli Stati Uniti è in aumento dalla legalizzazione per scopi medici e, più recentemente, ricreativi. L'Ufficio delle Nazioni Unite contro la droga e il crimine stima che nel 2012, quando la cannabis era legale per scopi medici in 17 stati, ma illegale per il consumo ricreativo a livello nazionale, il consumo di cannabis tra la popolazione americana è aumentato dall'11,5% al ​​12,1%. Negli ultimi 2 anni, altri sette stati hanno legalizzato la cannabis terapeutica e Colorado e Washington ne hanno recentemente legalizzato la vendita per uso ricreativo. Da gennaio 2014, i dati pubblicamente disponibili sul Colorado indicano un aumento delle entrate fiscali derivanti dalle vendite di cannabis (sia medica che ricreativa), suggerendo un aumento del consumo in tutto lo stato in un periodo di tempo relativamente breve.

Gli effetti della moderna cannabis inalata sulla salute dei polmoni non sono stati stabiliti. I dati epidemiologici pubblicati raccolti prima della diffusa legalizzazione della cannabis e della commercializzazione dell'industria della cannabis dimostrano associazioni coerenti tra "regolari" (ad es. quasi quotidianamente) e consumo "pesante" (ad es. per più anni) di cannabis con una salute polmonare peggiore. Clinicamente, i consumatori abituali di cannabis per via inalatoria lamentano un aumento dei sintomi della bronchite cronica (ad es. respiro sibilante, tosse cronica) rispetto ai non fumatori; è stato anche segnalato un aumento del ricorso ai servizi medici per le infezioni respiratorie dovuto agli effetti immunosoppressivi del farmaco. Tuttavia, la caratterizzazione del consumo di cannabis in queste indagini varia ampiamente, da 7 anni congiunti (1 canna al giorno per 1 anno) a 12 a 117 anni congiunti nelle coorti esaminate. Questi studi sono stati anche potenzialmente confusi dalla scarsa segnalazione del consumo di cannabis a causa dello stato illegale della droga e dall'uso concomitante di tabacco per inalazione in alcune popolazioni studiate. Inoltre, la quantità di THC nei moderni prodotti a base di cannabis è aumentata negli ultimi due decenni. Pertanto, non è chiaro quali modelli di consumo della moderna cannabis inalata siano dannosi per la salute dei polmoni, sebbene ora si consumi più cannabis che mai, sia per scopi medici che ricreativi. Oggi, a causa della depenalizzazione della vendita e dell'acquisto di cannabis, l'accuratezza del consumo di cannabis autodichiarato è probabilmente molto maggiore rispetto alle indagini precedenti, fornendo una nuova opportunità per stabilire in modo più accurato modelli di consumo associati a effetti negativi sulla salute. È importante sottolineare che nessuno studio fino ad oggi ha utilizzato analisi di serie temporali, come il follow-back della linea temporale (TLFB), per quantificare gli effetti del consumo regolare di cannabis in associazione con la salute polmonare. Le tecniche TLFB sono ampiamente utilizzate per quantificare l'uso di sostanze tra i consumatori cronici di alcol, tabacco e, più recentemente, cannabis. I TLFB sono interviste strutturate assistite da calendario che stimolano la memoria per migliorare il richiamo accurato e sono stati determinati per essere affidabili e validi nel quantificare in dettaglio l'uso corrente di sostanze. Interviste TLFB per caratterizzare l'uso di cannabis negli ultimi 30 giorni sono state regolarmente condotte in soggetti di ricerca dal gruppo di ricerca del Dr. Corsi (co-mentore del Dr. Biehl) dal 2010, e sono stati raccolti anche dati di anni congiunti a lungo termine.

L'uso di cannabis inalata influisce negativamente sulla funzione dei macrofagi alveolari (AM), effettori immunitari innati polmonari critici. Gli AM esprimono i recettori dei cannabinoidi (CB), principalmente CB2, sulla loro superficie, il cui ligando è il THC15 (un cannabinoide). Gli AM rappresentano la prima linea di difesa contro gli agenti patogeni invasori nelle vie aeree inferiori e funzionano per mantenere i polmoni sterili. Indagini pubblicate utilizzando AM isolati tramite lavaggio broncoalveolare (BAL) da piccoli numeri (n <20) di consumatori abituali di cannabis per via inalatoria hanno riportato una risposta inappropriatamente ridotta a S. aureus, un importante patogeno polmonare. Quando gli AM sono stati esposti a S. aureus, hanno mostrato una diminuzione della fagocitosi batterica e dell'uccisione; produzione ostacolata delle citochine pro-infiammatorie fattore di necrosi tumorale-α, IL-6 e fattore stimolante le colonie di monociti di granulociti; e diminuzione della produzione di ossido nitrico. I dati preclinici hanno suggerito che la vitalità e l'apoptosi dell'AM possono anche essere influenzate negativamente dal THC in modo dipendente dalla dose e dal tempo attraverso il recettore CB2, compromettendo ulteriormente la capacità dell'AM di rispondere ai patogeni. Come accennato, il consumo di cannabis è in aumento su base pro capite e continua ad essere utilizzato per via inalatoria, mentre la sua quantità di THC è in aumento. Collettivamente, questo suggerisce la possibilità che gli individui che usano regolarmente piccole dosi di cannabis per via inalatoria, o che hanno usato cannabis per un periodo di tempo più breve, possano essere ancora a rischio di disfunzione AM, clinicamente manifestata da un aumento dei sintomi respiratori e un aumentato rischio di infezioni polmonari. , in particolare poiché i dati preclinici hanno costantemente riportato effetti avversi dell'esposizione alla cannabis sulla resistenza alle malattie infettive.

L'esposizione alla cannabis in vitro porta allo stress ossidativo che a sua volta influisce sulla vitalità cellulare polmonare. Le cellule epiteliali del polmone murino esposte all'estratto di fumo di cannabis in vitro dimostrano un aumento correlato alla dose dello stress ossidativo, mentre le cellule BEAS-2B del polmone umano esposte all'estratto di fumo di cannabis in vitro mostrano un aumento della produzione di specie reattive dell'ossigeno. Lo stress ossidativo potenziato in ogni indagine è stato ulteriormente associato a prove di citotossicità, caratterizzata da apoptosi cellulare e danno al DNA. Sembra possibile, quindi, che l'aumento dello stress ossidativo dovuto alla cannabis inalata abitualmente possa influenzare ulteriormente la vitalità e la funzione degli AM nelle vie aeree inferiori. Tuttavia, l'effetto della cannabis inalata sullo stress ossidativo e la sua relazione con gli AM non è mai stato esplorato in modo specifico con cellule primarie di soggetti umani.

In sintesi, la nostra collaborazione utilizzerà metodi convalidati per caratterizzare i modelli di consumo regolare e cronico di cannabis tra i consumatori esclusivi di cannabis medica e/o ricreativa, al fine di esaminare il loro impatto sulle cellule critiche per il mantenimento della salute polmonare. Le informazioni ottenute dagli investigatori possono essere utilizzate per consigliare i consumatori di cannabis attivi e contemplativi e informare i fornitori di servizi medici e i ricercatori.