Przewlekłe palenie marihuany, stres oksydacyjny i wrodzona odpowiedź immunologiczna płuc

I. Hipotezy i cele szczegółowe:

Wraz ze zmieniającymi się przepisami zmienia się krajobraz używania konopi indyjskich; dane pokazują, że społeczne postrzeganie „bezpieczeństwa” marihuany przyczyniło się do wzrostu jej używania, najczęściej drogą wziewną (palenie). Wpływ nawykowego palenia konopi indyjskich na zdrowie płuc pozostaje jednak niejasny. Dane spirometryczne były niejednoznaczne w odniesieniu do ryzyka ograniczenia przepływu powietrza przez drogi oddechowe i rozwoju przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, co można przypisać niedokładnemu raportowaniu ze względu na jego wcześniejszy nielegalny charakter. Wydaje się jednak jasne, że ci pacjenci cierpią na zwiększoną częstość występowania objawów zapalenia oskrzeli z powodu niepewnego mechanizmu patofizjologicznego. Dane na zwierzętach z lat 90. pokazują, że ekspozycja na kannabinoidy (którego przykładem jest tetrahydrokannabinol (THC)) powoduje zwiększenie wskaźników stresu oksydacyjnego w płucach i efekty immunomodulacyjne, co skutkuje nieprawidłową funkcją makrofagów; odkrycie, które może być związane z wyżej wymienionymi objawami. Jednak dane te są prawdopodobnie już przestarzałe, biorąc pod uwagę znacznie zwiększoną zawartość (THC) w dzisiejszej sprzedaży konopi (12 procent tetrahydrokannabinolu (THC) w porównaniu z 3 procentami w latach 90.). Co więcej, większość z tych odkryć nie została potwierdzona u ludzi. W związku z tym badacze wysuwają hipotezę, że zwyczajowo palone konopie indyjskie zwiększają wewnątrzpłucny stres oksydacyjny, co skutkuje upośledzoną fagocytozą makrofagów pęcherzykowych (AM), wywołuje osłabioną odpowiedź AM na wzorce molekularne związane z patogenami (PAMP) i promuje apoptozę AM, zwiększając w ten sposób ryzyko infekcji górnych i dolnych dróg oddechowych .

II. Tło i znaczenie:

Używanie konopi indyjskich w Stanach Zjednoczonych rośnie od czasu legalizacji w celach medycznych, a ostatnio rekreacyjnych. Biuro Narodów Zjednoczonych ds. Narkotyków i Przestępczości szacuje, że w 2012 r., kiedy konopie indyjskie były legalne do celów medycznych w 17 stanach, ale nielegalne do celów rekreacyjnych w całym kraju, używanie konopi indyjskich wśród populacji amerykańskiej wzrosło z 11,5% do 12,1%. W ciągu ostatnich 2 lat dodatkowe siedem stanów zalegalizowało medyczną marihuanę, a Kolorado i Waszyngton niedawno zalegalizowały jej sprzedaż do użytku rekreacyjnego. Od stycznia 2014 roku publicznie dostępne dane z Kolorado wskazują na rosnące wpływy podatkowe ze sprzedaży konopi indyjskich (zarówno medycznych, jak i rekreacyjnych), co sugeruje wzrost konsumpcji w całym stanie w stosunkowo krótkim czasie.

Wpływ nowoczesnej inhalacji marihuany na zdrowie płuc nie został ustalony. Opublikowane dane epidemiologiczne zebrane przed powszechną legalizacją konopi indyjskich i komercjalizacją przemysłu konopi indyjskich wykazują spójne powiązania między „zwykłymi” (np. prawie codziennie) i „intensywne” (np. przez wiele lat) używanie konopi indyjskich z gorszym zdrowiem płuc. Klinicznie osoby używające marihuany regularnie wziewnie skarżą się na nasilenie objawów przewlekłego zapalenia oskrzeli (np. świszczący oddech, przewlekły kaszel) w porównaniu z osobami niepalącymi; odnotowano również zwiększone korzystanie z usług medycznych w przypadku infekcji dróg oddechowych z powodu immunosupresyjnego działania leku. Jednak charakterystyka używania konopi indyjskich w tych badaniach jest bardzo zróżnicowana, od 7 wspólnych lat (1 joint dziennie przez 1 rok) przez 12 do 117 wspólnych lat w badanych kohortach. Badania te zostały również potencjalnie zakłócone przez zaniżoną liczbę zgłoszeń używania konopi indyjskich ze względu na nielegalny status narkotyku oraz jednoczesne używanie tytoniu do inhalacji w niektórych badanych populacjach. Ponadto ilość THC w nowoczesnych produktach z konopi indyjskich wzrastała w ciągu ostatnich dwóch dekad. Dlatego nie jest jasne, jakie wzorce używania nowoczesnych inhalowanych konopi indyjskich są szkodliwe dla zdrowia płuc, chociaż obecnie konsumuje się więcej konopi indyjskich niż kiedykolwiek wcześniej, zarówno w celach medycznych, jak i rekreacyjnych. Obecnie, ze względu na dekryminalizację sprzedaży i zakupu konopi indyjskich, dokładność zgłaszanego używania konopi indyjskich jest prawdopodobnie znacznie większa niż w poprzednich dochodzeniach, co stanowi nową okazję do dokładniejszego ustalenia wzorców używania związanych ze złymi skutkami dla zdrowia. Co ważne, żadne z dotychczasowych badań nie wykorzystywało analiz szeregów czasowych, takich jak śledzenie linii czasowej (TLFB), w celu ilościowego określenia wpływu regularnego spożywania konopi indyjskich na zdrowie płuc. Techniki TLFB są szeroko stosowane do ilościowego określania używania substancji wśród osób regularnie używających alkoholu, tytoniu, a ostatnio również konopi indyjskich. TLFB to wspomagane kalendarzem, ustrukturyzowane wywiady, które pobudzają pamięć w celu zwiększenia dokładności przypomnienia i zostały uznane za zarówno wiarygodne, jak i trafne w szczegółowej ilościowej ocenie obecnego używania substancji. Wywiady TLFB mające na celu scharakteryzowanie używania konopi indyjskich w ciągu ostatnich 30 dni były rutynowo przeprowadzane na osobach badawczych przez grupę badawczą dr Corsiego (współopiekuna dr Biehla) od 2010 r., a także zbierano długoterminowe dane z całego roku.

Używanie konopi wziewnych niekorzystnie wpływa na funkcję makrofagów pęcherzykowych (AM), krytycznych wrodzonych płucnych efektorów odpornościowych. AM wyrażają na swojej powierzchni receptory kannabinoidowe (CB), głównie CB2, których ligandem jest THC15 (kannabinoid). AM stanowią pierwszą linię obrony przed inwazją patogenów w dolnych drogach oddechowych i działają w celu utrzymania sterylności płuc. Opublikowane badania z wykorzystaniem AM wyizolowanych za pomocą płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL) od niewielkiej liczby (n<20) osób nałogowo wdychających konopie indyjskie wykazały niewłaściwie zmniejszoną reakcję na S. aureus, ważny patogen płucny. Kiedy AM były narażone na S. aureus, wykazywały zmniejszoną fagocytozę bakteryjną i zabijanie; utrudnione wytwarzanie prozapalnych cytokin czynnika martwicy nowotworów-α, IL-6 i czynnika stymulującego tworzenie kolonii monocytów granulocytów; i zmniejszoną produkcję tlenku azotu. Dane przedkliniczne sugerują, że THC może również niekorzystnie wpływać na żywotność AM i apoptozę w sposób zależny od dawki i czasu poprzez receptor CB2, dodatkowo osłabiając zdolność AM do reagowania na patogeny. Jak wspomniano, używanie konopi indyjskich rośnie w przeliczeniu na jednego mieszkańca i nadal jest stosowane drogą wziewną, podczas gdy ilość THC w nim zawarta wzrasta. Łącznie sugeruje to możliwość, że osoby, które regularnie używają małych dawek wziewnych konopi indyjskich lub używają konopi indyjskich przez krótszy czas, mogą nadal być narażone na dysfunkcję AM, objawiającą się klinicznie nasilonymi objawami ze strony układu oddechowego i zwiększonym ryzykiem infekcji płuc , zwłaszcza że dane przedkliniczne konsekwentnie wskazują na niekorzystny wpływ narażenia na konopie indyjskie na odporność na choroby zakaźne.

Ekspozycja na konopie indyjskie in vitro prowadzi do stresu oksydacyjnego, który z kolei wpływa na żywotność komórek płucnych. Mysie komórki nabłonka płuc wystawione na działanie ekstraktu z dymu z konopi indyjskich in vitro wykazują zależny od dawki wzrost stresu oksydacyjnego, podczas gdy ludzkie komórki BEAS-2B płuc wystawione na działanie ekstraktu z dymu z konopi in vitro wykazują wzrost produkcji reaktywnych form tlenu. Zwiększony stres oksydacyjny w każdym badaniu był dodatkowo powiązany z dowodami na cytotoksyczność, charakteryzującą się apoptozą komórkową i uszkodzeniem DNA. Wydaje się zatem możliwe, że zwiększony stres oksydacyjny spowodowany nawykowym wdychaniem konopi indyjskich może dodatkowo wpływać na żywotność i funkcję AM w dolnych drogach oddechowych. Jednak wpływ wdychanej marihuany na stres oksydacyjny i jego związek z AM nigdy nie był szczegółowo badany na komórkach pierwotnych pochodzących od ludzi.

Podsumowując, nasza współpraca wykorzysta zatwierdzone metody do scharakteryzowania wzorców regularnego i przewlekłego używania konopi indyjskich wśród wyłącznych użytkowników marihuany medycznej i / lub rekreacyjnej, aby zbadać ich wpływ na komórki krytyczne dla utrzymania zdrowia płuc. Informacje uzyskane przez śledczych mogą zostać wykorzystane do udzielania porad aktywnym i rozważającym używanie konopi indyjskich oraz do informowania dostawców usług medycznych i badaczy.