Krooninen kannabiksen tupakointi, oksidatiivinen stressi ja keuhkojen synnynnäinen immuunivaste

I. Hypoteesit ja erityistavoitteet:

Lainsäädännön muuttuessa kannabiksen käytön maisema muuttuu; tiedot osoittavat, että yleisön käsitys marihuanan "turvallisuudesta" on lisännyt käyttöä, joka on yleisimmin hengitettynä (tupakointi). Kannabiksen tavanomaisen tupakoinnin vaikutukset keuhkojen terveyteen ovat kuitenkin edelleen epäselviä. Spirometriset tiedot eivät ole olleet vakuuttavia koskien ilmavirran rajoittumisen riskiä ja kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden kehittymistä, mikä saattaa johtua epätarkoista raportoinnista sen aiemman laittoman luonteen vuoksi. Näyttää kuitenkin selvältä, että nämä potilaat kärsivät lisääntyneestä keuhkoputkentulehduksen oireista, jotka johtuvat epävarmasta patofysiologisesta mekanismista. Eläintiedot 1990-luvulta osoittavat, että kannabinoidille altistuminen (josta tetrahydrokannabinoli (THC) on esimerkki) johtaa lisääntyneisiin keuhkojen sisäiseen oksidatiiviseen stressiin ja immunomodulatorisiin vaikutuksiin, mikä johtaa epänormaaliin makrofagien toimintaan; löydös, joka saattaa liittyä edellä mainittuihin oireisiin. Nämä tiedot ovat kuitenkin todennäköisesti vanhentuneita, koska nykyään myytävän kannabiksen (THC) pitoisuus on huomattavasti lisääntynyt (12 prosenttia tetrahydrokannabinolia (THC) verrattuna 3 prosenttiin 1990-luvulla). Lisäksi suurinta osaa näistä löydöistä ei ole validoitu ihmisillä. Siten tutkijat olettavat, että tavallisesti poltettu kannabis lisää keuhkojensisäistä oksidatiivista stressiä, mikä johtaa heikentyneeseen alveolaaristen makrofagien (AM) fagosytoosiin, saa aikaan heikennetyn AM-vasteen patogeeneihin liittyville molekyylimalleille (PAMP) ja edistää AM-apoptoosia, mikä lisää ylä- ja alempien hengitysteiden infektioiden riskiä. .

II. Tausta ja merkitys:

Kannabiksen käyttö on lisääntynyt Yhdysvalloissa laillistamisen jälkeen lääketieteellisiin ja viime aikoina myös virkistystarkoituksiin. YK:n huume- ja rikostoimisto arvioi, että vuonna 2012, jolloin kannabis oli laillista lääkinnällisiin tarkoituksiin 17 osavaltiossa, mutta kansallisesti laitonta virkistyskäyttöön, kannabiksen käyttö lisääntyi amerikkalaisten keskuudessa 11,5 prosentista 12,1 prosenttiin. Kahden viime vuoden aikana seitsemän muuta osavaltiota on laillistanut lääkekannabiksen, ja Colorado ja Washington ovat hiljattain laillistaneet sen myynnin virkistyskäyttöön. Tammikuusta 2014 lähtien julkisesti saatavilla olevat Coloradon tiedot osoittavat kannabiksen (sekä lääkintä- että virkistystarkoituksiin) myynnin lisääntyneen verotulon, mikä viittaa osavaltion laajuisen kulutuksen lisääntymiseen suhteellisen lyhyessä ajassa.

Nykyaikaisen inhaloitavan kannabiksen vaikutuksia keuhkojen terveyteen ei ole osoitettu. Julkaistut epidemiologiset tiedot, jotka on kerätty ennen kannabiksen laajaa laillistamista ja kannabisteollisuuden kaupallistamista, osoittavat johdonmukaisia ​​yhteyksiä "säännöllisten" (esim. lähes päivittäin) ja "raskas" (esim. useiden vuosien ajan) kannabiksen käyttö heikentäen keuhkojen terveyttä. Kliinisesti säännölliset inhaloitavan kannabiksen käyttäjät valittavat lisääntyneistä kroonisen keuhkoputkentulehduksen oireista (esim. hengityksen vinkuminen, krooninen yskä) verrattuna tupakoimattomiin; Myös hengitystieinfektioiden lääketieteellisten palvelujen käytön lisääntymistä on raportoitu lääkkeen immunosuppressiivisten vaikutusten vuoksi. Kannabiksen käytön karakterisointi näissä tutkimuksissa vaihtelee kuitenkin laajasti, vaihdellen 7 yhteisvuodesta (1 yhteinen päivässä 1 vuoden ajan) 12:sta 117 yhteisvuoteen tutkituissa kohorteissa. Näitä tutkimuksia saattoi myös hämmentää kannabiksen käytön aliraportointi huumeiden laittomuuden vuoksi ja hengitetyn tupakan samanaikainen käyttö joissakin tutkimusryhmissä. Lisäksi THC:n määrä nykyaikaisissa kannabistuotteissa on kasvanut viimeisen kahden vuosikymmenen aikana. Siksi on edelleen epäselvää, mitkä nykyaikaisen inhaloitavan kannabiksen käyttötavat ovat haitallisia keuhkojen terveydelle, vaikka kannabista kulutetaan nyt enemmän kuin koskaan ennen sekä lääketieteellisiin että virkistystarkoituksiin. Nykyään kannabiksen myynnin ja oston dekriminalisoimisen vuoksi kannabiksen itse ilmoittaman käytön tarkkuus on todennäköisesti paljon suurempi kuin aikaisemmissa tutkimuksissa, mikä tarjoaa uuden mahdollisuuden määrittää tarkemmin terveyshaittoihin liittyviä käyttömalleja. Tärkeää on, että missään tähän mennessä tehdyssä tutkimuksessa ei ole käytetty aikasarjaanalyysejä, kuten aikajanan seurantaa (TLFB), säännöllisen kannabiksen kulutuksen vaikutusten määrittämiseen keuhkojen terveyteen liittyen. TLFB-tekniikoita käytetään laajasti alkoholin, tupakan ja viime aikoina kannabiksen kroonisten käyttäjien päihteiden käytön määrittämiseen. TLFB:t ovat kalenteriavusteisia, strukturoituja haastatteluja, jotka ohjaavat muistia ja parantavat tarkkaa muistamista, ja niiden on todettu olevan sekä luotettavia että päteviä nykyisen päihteiden käytön yksityiskohtaisessa määrittämisessä. Tohtori Corsin (tohtori Biehlin avustaja) tutkimusryhmä on rutiininomaisesti tehnyt tutkimuskohteissa TLFB-haastatteluja 30 päivän kuluneen kannabiksen käytön kuvaamiseksi vuodesta 2010 lähtien, ja myös pidemmän aikavälin yhteisiä vuosia koskevia tietoja on kerätty.

Inhaloitavan kannabiksen käyttö vaikuttaa haitallisesti alveolaaristen makrofagien (AM:iden), kriittisten keuhkojen synnynnäisten immuuniefektorien, toimintaan. AM:t ilmentävät pinnallaan kannabinoidireseptoreita (CB2), ensisijaisesti CB2:ta, jonka ligandi on THC15 (kannabinoidi). AM:t edustavat ensimmäistä puolustuslinjaa alahengitysteihin tunkeutuvia taudinaiheuttajia vastaan, ja niiden tehtävänä on pitää keuhkot steriileinä. Julkaistut tutkimukset, joissa on käytetty bronkoalveolaarisella huuhtelulla (BAL) eristettyjä AM-lääkkeitä pienestä määrästä (n < 20) tavallisista inhaloiduista kannabiksen käyttäjistä, ovat raportoineet sopimattoman heikentyneen vasteen S. aureukselle, joka on tärkeä keuhkojen patogeeni. Kun AM:t altistettiin S. aureukselle, he osoittivat vähentynyttä bakteerifagosytoosia ja tappamista; estynyt proinflammatoristen sytokiinien tuumorinekroositekijä-a:n, IL-6:n ja granulosyyttimonosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tuotanto; ja vähentynyt typpioksidin tuotanto. Prekliiniset tiedot ovat ehdottaneet, että THC voi myös vaikuttaa haitallisesti AM:n elinkelpoisuuteen ja apoptoosiin annoksesta ja ajasta riippuvaisella tavalla CB2-reseptorin kautta, mikä edelleen heikentää AM:n kykyä reagoida patogeeneihin. Kuten mainittiin, kannabiksen käyttö lisääntyy asukasta kohden, ja sitä käytetään edelleen hengitettynä, kun taas sen THC-määrä kasvaa. Yhdessä tämä viittaa siihen mahdollisuuteen, että henkilöt, jotka käyttävät säännöllisesti pieniä annoksia hengitettyä kannabista tai ovat käyttäneet kannabista lyhyemmän ajan, voivat silti olla vaarassa saada AM-häiriöt, jotka kliinisesti ilmenevät lisääntyneinä hengitystieoireina ja lisääntyneenä keuhkoinfektioiden riskinä. , varsinkin kun prekliiniset tiedot ovat johdonmukaisesti raportoineet kannabikselle altistumisen haittavaikutuksia tartuntatautien vastustuskykyyn.

Kannabikselle altistuminen in vitro johtaa oksidatiiviseen stressiin, joka puolestaan ​​vaikuttaa keuhkojen solujen elinkelpoisuuteen. Kannabiksen savuuutteelle in vitro altistetut hiiren keuhkojen epiteelisolut osoittavat annoksesta riippuvaa oksidatiivisen stressin lisääntymistä, kun taas ihmisen keuhkojen BEAS-2B-solut, jotka altistettiin kannabiksen savuuutteelle in vitro, osoittavat lisääntynyttä reaktiivisten happilajien tuotantoa. Lisääntynyt oksidatiivinen stressi kussakin tutkimuksessa yhdistettiin edelleen sytotoksisuuden todisteisiin, joille on ominaista solujen apoptoosi ja DNA-vaurio. Näyttää siis mahdolliselta, että lisääntynyt oksidatiivinen stressi, joka johtuu tavanomaisesta hengitetystä kannabiksesta, voi lisäksi vaikuttaa AM:iden elinkelpoisuuteen ja toimintaan alemmissa hengitysteissä. Inhaloidun kannabiksen vaikutusta oksidatiiviseen stressiin ja sen suhdetta AM:ihin ei ole kuitenkaan koskaan erityisesti tutkittu ihmiskoehenkilöiden primäärisoluilla.

Yhteenvetona voidaan todeta, että yhteistyömme hyödyntää validoituja menetelmiä kannabiksen säännöllisten ja kroonisten käyttötapojen karakterisoimiseksi yksinomaisten lääketieteellisten ja/tai virkistyskäyttöön tarkoitettujen kannabiksen käyttäjien keskuudessa, jotta voidaan tutkia niiden vaikutusta keuhkojen terveyden ylläpitämisen kannalta kriittisiin soluihin. Tutkijoiden saamia tietoja voidaan käyttää neuvomaan aktiivisia ja harkitsevia kannabiksen käyttäjiä sekä tiedottamaan lääketieteen tarjoajille ja tutkijoille.