Хроническое курение каннабиса, окислительный стресс и врожденный иммунный ответ легких

I. Гипотезы и конкретные цели:

С изменением законодательства ландшафт употребления каннабиса меняется; данные показывают, что общественное мнение о «безопасности» марихуаны способствовало увеличению ее употребления чаще всего через вдыхание (курение). Однако влияние привычного курения каннабиса на здоровье легких остается неясным. Спирометрические данные были неубедительны в отношении риска ограничения воздушного потока и развития хронической обструктивной болезни легких, что может быть связано с неточными отчетами из-за их бывшего незаконного характера. Однако кажется очевидным, что эти пациенты страдают от повышенной частоты симптомов бронхита из-за неопределенного патофизиологического механизма. Данные 1990-х годов на животных показывают, что воздействие каннабиноидов (примером которых является тетрагидроканнабинол (ТГК)) приводит к повышению индексов внутрилегочного окислительного стресса и иммуномодулирующим эффектам, приводящим к аномальной функции макрофагов; вывод, который может быть связан с вышеупомянутыми симптомами. Однако эти данные, вероятно, сейчас устарели, учитывая заметно возросшее содержание (ТГК) в сегодняшней марихуане для продажи (12 процентов тетрагидроканнабинола (ТГК) по сравнению с 3 процентами в 1990-х годах). Кроме того, большинство этих результатов не были подтверждены на людях. Таким образом, исследователи предполагают, что обычное курение каннабиса увеличивает внутрилегочный окислительный стресс, приводящий к нарушению фагоцитоза альвеолярных макрофагов (АМ), вызывает ослабленный ответ АМ на патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП) и способствует апоптозу АМ, тем самым увеличивая риск инфекций верхних и нижних дыхательных путей. .

II. Предыстория и значение:

Употребление каннабиса в Соединенных Штатах растет после легализации в медицинских, а в последнее время и в рекреационных целях. По оценкам Управления ООН по наркотикам и преступности, в 2012 году, когда каннабис был разрешен для медицинских целей в 17 штатах, но запрещен для рекреационного потребления на национальном уровне, потребление каннабиса среди населения США увеличилось с 11,5% до 12,1%. За последние 2 года еще семь штатов легализовали медицинский каннабис, а Колорадо и Вашингтон недавно легализовали его продажу для рекреационного использования. С января 2014 года общедоступные данные Колорадо указывают на увеличение налоговых поступлений от продажи каннабиса (как медицинского, так и рекреационного), что свидетельствует о росте потребления в масштабах штата за относительно короткий период времени.

Влияние современного вдыхания каннабиса на здоровье легких не установлено. Опубликованные эпидемиологические данные, собранные до повсеместной легализации каннабиса и коммерциализации индустрии каннабиса, демонстрируют постоянную связь между «обычными» (например, почти ежедневно) и «интенсивное» (например, в течение нескольких лет) употребление каннабиса с ухудшением здоровья легких. Клинически, регулярные ингаляционные потребители каннабиса жалуются на усиление симптомов хронического бронхита (например. хрипы, хронический кашель) по сравнению с некурящими; также сообщалось о более широком использовании медицинских услуг по поводу респираторных инфекций из-за иммунодепрессивного действия препарата. Однако характеристики употребления каннабиса в этих исследованиях сильно различаются: от 7 совместных лет (1 косяк в день в течение 1 года) от 12 до 117 совместных лет в исследованных когортах. Эти исследования также потенциально были сбиты с толку из-за занижения сведений об употреблении каннабиса из-за незаконного статуса наркотика и сопутствующего употребления вдыхаемого табака в некоторых исследуемых группах. Более того, количество ТГК в современных продуктах каннабиса за последние два десятилетия увеличилось. Таким образом, остается неясным, какие модели употребления современного вдыхаемого каннабиса вредны для здоровья легких, хотя сейчас каннабиса потребляется больше, чем когда-либо прежде, как в медицинских, так и в рекреационных целях. Сегодня, из-за декриминализации продажи и покупки каннабиса, точность самоотчетов об употреблении каннабиса, вероятно, намного выше, чем в предыдущих расследованиях, что дает новую возможность более точно установить модели употребления, связанные с вредными последствиями для здоровья. Важно отметить, что на сегодняшний день ни в одном исследовании не использовался анализ временных рядов, такой как отслеживание временной шкалы (TLFB), для количественной оценки влияния регулярного употребления каннабиса на здоровье легких. Методы TLFB широко используются для количественной оценки употребления психоактивных веществ среди хронических потребителей алкоголя, табака и, в последнее время, каннабиса. TLFB - это структурированные интервью с помощью календаря, которые стимулируют память для повышения точности припоминания, и были признаны надежными и достоверными для подробной количественной оценки текущего употребления психоактивных веществ. Интервью TLFB для характеристики употребления каннабиса в течение последних 30 дней регулярно проводились исследовательской группой доктора Корси (со-наставника доктора Биля) с 2010 года, а также собирались данные за более длительный период.

Ингаляционное употребление каннабиса отрицательно влияет на функцию альвеолярных макрофагов (АМ), важных эффекторов врожденного иммунитета легких. АМ экспрессируют на своей поверхности каннабиноидные (CB) рецепторы, прежде всего CB2, лигандом которых является THC15 (каннабиноид). AM представляют собой первую линию защиты от вторжения патогенов в нижние дыхательные пути и поддерживают стерильность легких. Опубликованные исследования с использованием АМ, выделенных с помощью бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) от небольшого числа (n<20) людей, регулярно вдыхающих каннабис, сообщили о неадекватно сниженном ответе на S. aureus, важный легочный патоген. Когда АМ подвергались воздействию S. aureus, у них наблюдалось снижение бактериального фагоцитоза и гибели; препятствует выработке провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли-α, ИЛ-6 и гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора; и снижение образования оксида азота. Доклинические данные показали, что на жизнеспособность и апоптоз АМ также может отрицательно влиять ТГК в зависимости от дозы и времени через рецептор CB2, что еще больше ухудшает способность АМ реагировать на патогены. Как уже упоминалось, потребление каннабиса растет в расчете на душу населения и по-прежнему используется вдыхаемым путем, в то время как количество ТГК в нем увеличивается. В совокупности это предполагает возможность того, что люди, которые регулярно употребляют небольшие дозы вдыхаемого каннабиса или употребляли каннабис в течение более короткого периода времени, могут по-прежнему подвергаться риску дисфункции AM, клинически проявляющейся усилением респираторных симптомов и повышенным риском легочных инфекций. , особенно с учетом того, что доклинические данные постоянно сообщают о неблагоприятном воздействии воздействия каннабиса на устойчивость к инфекционным заболеваниям.

Воздействие каннабиса in vitro приводит к окислительному стрессу, который, в свою очередь, влияет на жизнеспособность клеток легких. Эпителиальные клетки легких мышей, подвергнутые воздействию экстракта дыма каннабиса in vitro, демонстрируют дозозависимое увеличение окислительного стресса, в то время как клетки легких человека BEAS-2B, подвергшиеся воздействию экстракта дыма каннабиса in vitro, демонстрируют увеличение производства активных форм кислорода. Усиленный окислительный стресс в каждом исследовании был также связан с признаками цитотоксичности, характеризующейся клеточным апоптозом и повреждением ДНК. Таким образом, кажется возможным, что усиленный окислительный стресс из-за привычного вдыхания каннабиса может дополнительно влиять на жизнеспособность и функцию АМ в нижних дыхательных путях. Однако влияние вдыхаемого каннабиса на окислительный стресс и его связь с АМ никогда специально не изучались на первичных клетках человека.

Таким образом, наше сотрудничество будет использовать проверенные методы для характеристики регулярных и хронических моделей употребления каннабиса среди исключительных медицинских и / или рекреационных потребителей каннабиса, чтобы изучить их влияние на клетки, имеющие решающее значение для поддержания здоровья легких. Информация, полученная следователями, может быть использована для консультирования активных и планирующих употребления каннабиса, а также для информирования медицинских работников и исследователей.