Kronisk cannabisrygning, oxidativ stress og det pulmonale medfødte immunrespons

I. Hypoteser og specifikke mål:

Med ændret lovgivning ændres landskabet for cannabisbrug; data viser, at offentlighedens opfattelse af marihuanas "sikkerhed" har bidraget til at øge brugen oftest via den inhalerede vej (rygning). Effekterne af sædvanlig cannabisrygning på lungesundheden er dog stadig uklare. Spirometriske data har været usikre med hensyn til risikoen for luftstrømsbegrænsning og udvikling af kronisk obstruktiv lungesygdom, et fund, der kan tilskrives unøjagtig rapportering på grund af dens tidligere ulovlige karakter. Det synes dog klart, at disse patienter lider af en øget forekomst af bronkitissymptomer fra en usikker patofysiologisk mekanisme. Dyredata fra 1990'erne viser, at cannabinoideksponering (hvoraf Tetrahydrocannabinol (THC) er et eksempel) resulterer i øgede intra-pulmonale oxidative stressindekser og immunmodulerende effekter, hvilket resulterer i unormal makrofagfunktion; et fund, der kan relateres til de førnævnte symptomer. Imidlertid er disse data sandsynligvis nu forældede i betragtning af det markant øgede (THC) indhold i dagens cannabis til salg (12 procent Tetrahydrocannabinol (THC) sammenlignet med 3 procent i 1990'erne). Desuden er de fleste af disse fund ikke blevet valideret hos mennesker. Forskerne antager således, at sædvanligt røget cannabis øger intrapulmonært oxidativt stress, hvilket resulterer i svækket alveolær makrofag (AM) fagocytose, fremkalder et svækket AM-respons på patogen-associerede molekylære mønstre (PAMP'er) og fremmer AM-apoptose og øger dermed risikoen for øvre og nedre luftvejsinfektioner .

II. Baggrund og betydning:

Brugen af ​​cannabis i USA er stigende siden legaliseringen til medicinske og for nylig rekreative formål. FN's kontor for narkotika og kriminalitet anslår, at i 2012, hvor cannabis var lovligt til medicinske formål i 17 stater, men ulovligt til rekreativt forbrug på landsplan, steg cannabisbrug blandt den amerikanske befolkning fra 11,5 % til 12,1 %. I løbet af de sidste 2 år har yderligere syv stater legaliseret medicinsk cannabis, og Colorado og Washington har for nylig legaliseret dets salg til rekreativ brug. Siden januar 2014 indikerer offentligt tilgængelige Colorado-data stigende skatteindtægter fra salg af cannabis (både medicinsk og rekreativt), hvilket tyder på en stigning i statsdækkende forbrug på relativt kort tid.

Effekter af moderne inhaleret cannabis på lungesundheden er ikke fastlagt. Publicerede epidemiologiske data indsamlet før den udbredte legalisering af cannabis og kommercialisering af cannabisindustrien viser konsekvente sammenhænge mellem "almindelige" (f.eks. næsten dagligt) og "tungt" (fx i flere år) cannabisbrug med dårligere lungesundhed. Klinisk klager regelmæssige inhalerede cannabisbrugere over øgede symptomer på kronisk bronkitis (f. hvæsende vejrtrækning, kronisk hoste) sammenlignet med ikke-rygere; en øget brug af medicinske tjenester til luftvejsinfektioner på grund af immunsuppressive virkninger af lægemidlet er også blevet rapporteret. Karakteriseringen af ​​cannabisbrug i disse undersøgelser varierer dog meget, lige fra 7 fællesår (1 led om dagen i 1 år) 12 til 117 fællesår i de undersøgte kohorter. Disse undersøgelser blev også potentielt forvirrede af underrapportering af cannabisbrug på grund af stoffets ulovlige status og samtidig brug af inhaleret tobak i nogle undersøgelsespopulationer. Desuden er mængden af ​​THC i moderne cannabisprodukter steget i løbet af de sidste to årtier. Derfor er det stadig uklart, hvilke brugsmønstre af moderne inhaleret cannabis der er skadelige for lungesundheden, selvom der bliver indtaget mere cannabis nu end nogensinde før, både til medicinske og rekreative formål. I dag, på grund af afkriminaliseringen af ​​salg og køb af cannabis, er nøjagtigheden af ​​selvrapporteret cannabisbrug sandsynligvis meget større end i tidligere undersøgelser, hvilket giver en ny mulighed for mere præcist at etablere brugsmønstre forbundet med sundhedsskadelige virkninger. Vigtigt er det, at ingen undersøgelse til dato har brugt tidsserieanalyser, såsom time line follow-back (TLFB), til at kvantificere virkningerne af regelmæssigt cannabisforbrug i forbindelse med lungesundhed. TLFB-teknikker bruges i vid udstrækning til at kvantificere stofbrug blandt kroniske brugere af alkohol, tobak og for nylig cannabis. TLFB er kalender-assisteret, strukturerede interviews, der signalerer hukommelse for at forbedre nøjagtig genkaldelse, og er blevet fastslået at være både pålidelige og gyldige til at kvantificere aktuel stofbrug i detaljer. TLFB-interviews for at karakterisere de sidste 30 dages cannabisbrug er rutinemæssigt blevet udført i forskningsemner af Dr. Corsis (medmentor til Dr. Biehl) forskningsgruppe siden 2010, og langsigtede fællesårsdata er også blevet indsamlet.

Brug af inhaleret cannabis påvirker funktionen af ​​alveolære makrofager (AM'er), kritiske pulmonale medfødte immuneffektorer. AM'er udtrykker cannabinoid (CB) receptorer, primært CB2, på deres overflade, hvis ligand er THC15 (en cannabinoid). AM'er repræsenterer den første forsvarslinje mod invaderende patogener i de nedre luftveje og fungerer til at holde lungerne sterile. Publicerede undersøgelser med AM'er isoleret via bronchoalveolær lavage (BAL) fra små antal (n<20) af sædvanlige inhalerede cannabisbrugere har rapporteret en uhensigtsmæssig formindsket respons på S. aureus, et vigtigt lungepatogen. Når AM'er blev udsat for S. aureus, udviste de nedsat bakteriel fagocytose og drab; hæmmet produktionen af ​​de pro-inflammatoriske cytokiner tumornekrosefaktor-a, IL-6 og granulocytmonocytkolonistimulerende faktor; og nedsat produktion af nitrogenoxid. Prækliniske data har antydet, at AM-levedygtighed og apoptose også kan blive negativt påvirket af THC på en dosis- og tidsafhængig måde gennem CB2-receptoren, hvilket yderligere forringer AM's evne til at reagere på patogener. Som nævnt stiger cannabisbrugen på en per capita-basis og bliver fortsat brugt via en inhaleret vej, mens dens THC-mængde er stigende. Samlet antyder dette muligheden for, at personer, der regelmæssigt bruger små doser af inhaleret cannabis, eller har brugt cannabis i kortere tid, stadig kan være i risiko for AM-dysfunktion, klinisk manifesteret ved øgede luftvejssymptomer og en øget risiko for lungeinfektioner , især da prækliniske data konsekvent har rapporteret negative virkninger af cannabiseksponering på infektionssygdomsresistens.

Cannabiseksponering in vitro fører til oxidativt stress, som igen påvirker pulmonal cellulær levedygtighed. Murine lungeepitelceller udsat for cannabisrøgekstrakt in vitro viser en dosisrelateret stigning i oxidativt stress, mens humane lunge BEAS-2B-celler udsat for cannabisrøgekstrakt in vitro viser en stigning i produktionen af ​​reaktive oxygenarter. Forstærket oxidativt stress i hver undersøgelse var yderligere forbundet med tegn på cytotoksicitet, karakteriseret ved cellulær apoptose og DNA-skade. Det synes derfor muligt, at øget oxidativ stress på grund af sædvanlig inhaleret cannabis yderligere kan påvirke levedygtigheden og funktionen af ​​AM'er i de nedre luftveje. Effekten af ​​inhaleret cannabis på oxidativ stress og dets forhold til AM'er er dog aldrig blevet specifikt undersøgt med primære celler fra menneskelige forsøgspersoner.

Sammenfattende vil vores samarbejde anvende validerede metoder til at karakterisere regelmæssige og kroniske cannabisbrugsmønstre blandt eksklusive medicinske og/eller rekreative cannabisbrugere for at undersøge deres indvirkning på celler, der er kritiske for opretholdelsen af ​​lungesundheden. Information, som efterforskerne får, kan bruges til at rådgive aktive og overvejende cannabisbrugere og informere læger og forskere.