Tabagismo Crônico de Cannabis, Estresse Oxidativo e Resposta Imune Inata Pulmonar

I. Hipóteses e Objetivos Específicos:

Com a mudança da legislação, o cenário do uso de cannabis está mudando; os dados demonstram que a percepção pública da "segurança" da maconha contribuiu para aumentar o uso mais comumente por via inalada (fumar). Os efeitos do consumo habitual de maconha na saúde pulmonar, no entanto, permanecem obscuros. Os dados espirométricos foram inconclusivos em relação ao risco de limitação do fluxo aéreo e desenvolvimento de doença pulmonar obstrutiva crônica, um achado que pode ser atribuído a relatórios imprecisos devido à sua antiga natureza ilegal. Parece claro, no entanto, que esses pacientes sofrem de uma incidência aumentada de sintomas de bronquite devido a um mecanismo fisiopatológico incerto. Dados de animais da década de 1990 demonstram que a exposição a canabinóides (dos quais o tetrahidrocanabinol (THC) é um exemplo) resulta em aumento dos índices de estresse oxidativo intrapulmonar e efeitos imunomoduladores, resultando em função macrófaga anormal; achado que pode estar relacionado aos sintomas citados. No entanto, esses dados provavelmente estão desatualizados, dado o conteúdo acentuadamente aumentado (THC) da cannabis à venda hoje (12% de Tetrahidrocanabinol (THC) em comparação com 3% na década de 1990). Além disso, a maioria desses achados não foi validada em seres humanos. Assim, os investigadores levantam a hipótese de que a cannabis fumada habitualmente aumenta o estresse oxidativo intrapulmonar, resultando em fagocitose de macrófagos alveolares (AM) prejudicada, provoca uma resposta atenuada de AM a padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) e promove a apoptose de AM, aumentando assim o risco de infecções das vias aéreas superiores e inferiores .

II. Antecedentes e Significado:

O uso de cannabis nos Estados Unidos está aumentando desde a legalização para fins médicos e, mais recentemente, recreativos. O Escritório das Nações Unidas sobre Drogas e Crime estima que em 2012, quando a cannabis era legal para fins médicos em 17 estados, mas ilegal para consumo recreativo nacionalmente, o uso de cannabis entre a população americana aumentou de 11,5% para 12,1%. Nos últimos 2 anos, mais sete estados legalizaram a cannabis medicinal, e Colorado e Washington recentemente legalizaram sua venda para uso recreativo. Desde janeiro de 2014, dados publicamente disponíveis do Colorado indicam aumento da receita tributária das vendas de cannabis (tanto médica quanto recreativa), sugerindo um aumento no consumo em todo o estado em um período de tempo relativamente curto.

Os efeitos da cannabis inalada moderna na saúde pulmonar não foram estabelecidos. Dados epidemiológicos publicados coletados antes da legalização generalizada da cannabis e da comercialização da indústria da cannabis demonstram associações consistentes entre "regular" (por exemplo, quase diariamente) e "pesado" (por exemplo, por vários anos) uso de cannabis com pior saúde pulmonar. Clinicamente, os usuários regulares de maconha inalada queixam-se de aumento dos sintomas de bronquite crônica (p. pieira, tosse crónica) em comparação com não fumadores; também foi relatado um aumento no uso de serviços médicos para infecções respiratórias devido aos efeitos imunossupressores da droga. No entanto, a caracterização do uso de cannabis nestas investigações varia amplamente, variando de 7 anos-base (1 baseado por dia durante 1 ano) 12 a 117 anos-base nas coortes examinadas. Esses estudos também foram potencialmente confundidos pela subnotificação do uso de cannabis devido ao status ilegal da droga e pelo uso concomitante de tabaco inalado em algumas populações de estudo. Além disso, a quantidade de THC nos produtos modernos de cannabis aumentou nas últimas duas décadas. Portanto, ainda não está claro quais padrões de uso da cannabis inalada moderna são prejudiciais à saúde pulmonar, embora mais cannabis esteja sendo consumida agora do que nunca, tanto para fins médicos quanto recreativos. Hoje, devido à descriminalização da venda e compra de cannabis, a precisão do uso autorrelatado de cannabis é provavelmente muito maior do que em investigações anteriores, oferecendo uma nova oportunidade para estabelecer com mais precisão padrões de uso associados a efeitos nocivos à saúde. É importante ressaltar que nenhum estudo até o momento utilizou análises de séries temporais, como o acompanhamento da linha do tempo (TLFB), para quantificar os efeitos do consumo regular de cannabis em associação com a saúde pulmonar. As técnicas TLFB são usadas extensivamente para quantificar o uso de substâncias entre usuários crônicos de álcool, tabaco e, mais recentemente, cannabis. TLFB são entrevistas estruturadas, assistidas por calendário, que sinalizam a memória para melhorar a recordação precisa e foram determinadas como confiáveis ​​e válidas na quantificação detalhada do uso atual de substâncias. Entrevistas TLFB para caracterizar o uso de cannabis nos últimos 30 dias têm sido realizadas rotineiramente em sujeitos de pesquisa pelo grupo de pesquisa do Dr. Corsi (co-mentor do Dr. Biehl) desde 2010, e dados conjuntos de longo prazo também foram coletados.

O uso de cannabis inalado afeta adversamente a função dos macrófagos alveolares (AMs), efetores imunes inatos pulmonares críticos. Os AMs expressam receptores canabinóides (CB), principalmente CB2, em sua superfície, cujo ligante é o THC15 (um canabinóide). Os AMs representam a primeira linha de defesa contra patógenos invasores nas vias aéreas inferiores e funcionam para manter os pulmões estéreis. Investigações publicadas usando AMs isolados por meio de lavagem broncoalveolar (BAL) de um pequeno número (n<20) de usuários habituais de maconha inalada relataram uma resposta inapropriadamente diminuída a S. aureus, um importante patógeno pulmonar. Quando os AMs foram expostos a S. aureus, eles exibiram diminuição da fagocitose bacteriana e morte; produção prejudicada das citocinas pró-inflamatórias fator de necrose tumoral-α, IL-6 e fator estimulador de colônias de monócitos de granulócitos; e diminuição da produção de óxido nítrico. Dados pré-clínicos sugeriram que a viabilidade e a apoptose do AM também podem ser adversamente influenciadas pelo THC de maneira dependente da dose e do tempo por meio do receptor CB2, prejudicando ainda mais a capacidade do AM de responder aos patógenos. Conforme mencionado, o uso de cannabis está aumentando per capita e continua a ser usado por via inalatória, enquanto sua quantidade de THC está aumentando. Coletivamente, isso sugere a possibilidade de que indivíduos que usam regularmente pequenas doses de cannabis inalada, ou que usaram cannabis por um período mais curto, ainda possam estar em risco de disfunção AM, clinicamente manifestada por sintomas respiratórios aumentados e risco aumentado de infecções pulmonares , particularmente porque os dados pré-clínicos relataram consistentemente efeitos adversos da exposição à cannabis na resistência a doenças infecciosas.

A exposição à cannabis in vitro leva ao estresse oxidativo que, por sua vez, afeta a viabilidade celular pulmonar. As células epiteliais do pulmão murino expostas ao extrato de fumaça de cannabis in vitro demonstram um aumento relacionado à dose no estresse oxidativo, enquanto as células BEAS-2B do pulmão humano expostas ao extrato de fumaça de cannabis in vitro exibem um aumento na produção de espécies reativas de oxigênio. O aumento do estresse oxidativo em cada investigação foi ainda associado à evidência de citotoxicidade, caracterizada por apoptose celular e dano ao DNA. Parece possível, então, que o aumento do estresse oxidativo devido à cannabis inalada habitual possa influenciar adicionalmente a viabilidade e a função dos AMs nas vias aéreas inferiores. No entanto, o efeito da cannabis inalada no estresse oxidativo e sua relação com AMs nunca foi especificamente explorado com células primárias de seres humanos.

Em resumo, nossa colaboração utilizará métodos validados para caracterizar os padrões de uso regular e crônico de cannabis entre usuários exclusivos de cannabis medicinal e/ou recreativo, a fim de examinar seu impacto nas células críticas para a manutenção da saúde pulmonar. As informações que os investigadores obtêm podem ser usadas para aconselhar usuários ativos e contemplativos de cannabis e informar médicos e pesquisadores.