Chronické kouření konopí, oxidační stres a vrozená imunitní odpověď plic

I. Hypotézy a konkrétní cíle:

S měnící se legislativou se mění krajina užívání konopí; údaje ukazují, že veřejné vnímání „bezpečnosti“ marihuany přispělo ke zvýšení užívání nejčastěji inhalační cestou (kouření). Účinky obvyklého kouření konopí na zdraví plic však zůstávají nejasné. Spirometrické údaje byly neprůkazné, pokud jde o riziko omezení průtoku vzduchu a rozvoj chronické obstrukční plicní nemoci, což je zjištění, které lze přičíst nepřesnému hlášení kvůli jeho dřívější nezákonné povaze. Zdá se však jasné, že tito pacienti trpí zvýšeným výskytem symptomů bronchitidy z nejistého patofyziologického mechanismu. Údaje na zvířatech z 90. let demonstrují, že expozice kanabinoidům (jehož příkladem je tetrahydrokanabinol (THC)) má za následek zvýšené indexy intrapulmonálního oxidačního stresu a imunomodulační účinky vedoucí k abnormální funkci makrofágů; nález, který může souviset s výše uvedenými příznaky. Tato data jsou však pravděpodobně nyní zastaralá vzhledem k výrazně zvýšenému obsahu (THC) v dnešním konopí na prodej (12 procent tetrahydrokanabinolu (THC) ve srovnání se 3 procenty v 90. letech). Navíc většina těchto zjištění nebyla potvrzena u lidských subjektů. Vyšetřovatelé tedy předpokládají, že obvykle kouřené konopí zvyšuje intrapulmonální oxidační stres, který má za následek zhoršenou fagocytózu alveolárních makrofágů (AM), vyvolává oslabenou odpověď AM na molekulární vzorce spojené s patogeny (PAMP) a podporuje AM apoptózu, čímž zvyšuje riziko infekcí horních a dolních cest dýchacích. .

II. Pozadí a význam:

Užívání konopí ve Spojených státech od legalizace pro lékařské a v poslední době i pro rekreační účely stoupá. Úřad OSN pro drogy a kriminalitu odhaduje, že v roce 2012, kdy bylo konopí legální pro léčebné účely v 17 státech, ale nelegální pro rekreační konzumaci na národní úrovni, vzrostlo užívání konopí mezi americkou populací z 11,5 % na 12,1 %. Během posledních 2 let dalších sedm států legalizovalo léčebné konopí a Colorado a Washington nedávno legalizovaly jeho prodej pro rekreační použití. Od ledna 2014 veřejně dostupné údaje z Colorada naznačují rostoucí daňové příjmy z prodeje konopí (léčebného i rekreačního), což naznačuje nárůst celostátní spotřeby v relativně krátkém časovém období.

Účinky moderního inhalačního konopí na zdraví plic nebyly prokázány. Zveřejněná epidemiologická data shromážděná před rozsáhlou legalizací konopí a komercializací konopného průmyslu prokazují konzistentní souvislosti mezi „normálním“ (např. téměř denně) a „těžké“ (např. po několik let) užívání konopí s horším zdravím plic. Klinicky si pravidelní uživatelé inhalačního konopí stěžují na zvýšené příznaky chronické bronchitidy (např. sípání, chronický kašel) ve srovnání s nekuřáky; bylo také hlášeno zvýšené využívání lékařských služeb pro respirační infekce v důsledku imunosupresivních účinků léku. Charakterizace užívání konopí v těchto šetřeních se však značně liší, v rozmezí od 7 společných let (1 joint za den po dobu 1 roku) 12 až 117 společných let ve zkoumaných kohortách. Tyto studie byly také potenciálně zkresleny nedostatečným hlášením o užívání konopí v důsledku nelegálního statusu drogy a souběžným užíváním inhalačního tabáku u některých studovaných populací. Navíc množství THC v moderních konopných produktech se v posledních dvou desetiletích zvyšuje. Zůstává proto nejasné, jaké vzorce užívání moderního inhalovaného konopí jsou škodlivé pro zdraví plic, i když se nyní konopí konzumuje více než kdykoli předtím, a to jak pro lékařské, tak pro rekreační účely. V dnešní době, kvůli dekriminalizaci prodeje a nákupu konopí, je přesnost užívání konopí, které sami nahlásili, pravděpodobně mnohem větší než v předchozích šetřeních, což poskytuje novou příležitost k přesnějšímu stanovení vzorců užívání spojených s nepříznivými účinky na zdraví. Důležité je, že dosud žádná studie nevyužila analýzy časových řad, jako je následná zpětná vazba na časové ose (TLFB), ke kvantifikaci účinků pravidelné konzumace konopí ve spojení se zdravím plic. Techniky TLFB se široce používají ke kvantifikaci užívání látek mezi chronickými uživateli alkoholu, tabáku a v poslední době i konopí. TLFB jsou strukturované rozhovory podporované kalendářem, které stimulují paměť ke zlepšení přesného vybavování, a bylo zjištěno, že jsou spolehlivé a platné při podrobné kvantifikaci současného užívání látek. Rozhovory TLFB k charakterizaci užívání konopí za posledních 30 dnů byly rutinně prováděny u výzkumných subjektů výzkumnou skupinou Dr. Corsiho (spolumentor Dr. Biehla) od roku 2010 a byly také shromažďovány dlouhodobé údaje za společný rok.

Inhalační užívání konopí nepříznivě ovlivňuje funkci alveolárních makrofágů (AM), kritických plicních vrozených imunitních efektorů. AM exprimují na svém povrchu kanabinoidní (CB) receptory, primárně CB2, jejichž ligandem je THC15 (kanabinoid). AM představují první linii obrany proti napadajícím patogenům v dolních dýchacích cestách a fungují tak, že udržují plíce sterilní. Publikované výzkumy využívající AM izolované prostřednictvím bronchoalveolární laváže (BAL) od malého počtu (n<20) obvyklých inhalovaných uživatelů konopí hlásily nepřiměřeně sníženou odpověď na S. aureus, důležitý plicní patogen. Když byly AM vystaveny S. aureus, vykazovaly sníženou bakteriální fagocytózu a zabíjení; zpomalená produkce prozánětlivých cytokinů tumor nekrotizujícího faktoru-a, IL-6 a faktoru stimulujícího kolonie monocytů granulocytů; a snížená produkce oxidu dusnatého. Předklinické údaje naznačují, že životaschopnost a apoptóza AM mohou být také nepříznivě ovlivněny THC způsobem závislým na dávce a čase prostřednictvím receptoru CB2, což dále zhoršuje schopnost AM reagovat na patogeny. Jak již bylo zmíněno, užívání konopí v přepočtu na hlavu roste a je nadále užíváno inhalační cestou, zatímco jeho množství THC se zvyšuje. Souhrnně to naznačuje možnost, že jedinci, kteří pravidelně užívají malé dávky inhalovaného konopí nebo užívali konopí kratší dobu, mohou být stále ohroženi dysfunkcí AM, klinicky se projevující zvýšenými respiračními příznaky a zvýšeným rizikem plicních infekcí. , zejména proto, že předklinické údaje trvale uvádějí nepříznivé účinky expozice konopí na odolnost vůči infekčním chorobám.

Expozice konopí in vitro vede k oxidativnímu stresu, který následně ovlivňuje životaschopnost plicních buněk. Epiteliální buňky myších plic vystavené extraktu z konopného kouře in vitro vykazují na dávce závislé zvýšení oxidačního stresu, zatímco buňky lidských plic BEAS-2B vystavené extraktu z konopného kouře in vitro vykazují zvýšení produkce reaktivních forem kyslíku. Zvýšený oxidační stres v každém výzkumu byl dále spojen s důkazy cytotoxicity, charakterizované buněčnou apoptózou a poškozením DNA. Zdá se tedy možné, že zvýšený oxidační stres v důsledku obvyklého inhalovaného konopí může navíc ovlivnit životaschopnost a funkci AM v dolních cestách dýchacích. Účinek inhalovaného konopí na oxidační stres a jeho vztah k AM však nebyl nikdy specificky prozkoumán s primárními buňkami lidských subjektů.

Stručně řečeno, naše spolupráce využije ověřené metody k charakterizaci vzorců pravidelného a chronického užívání konopí mezi exkluzivními uživateli konopí pro léčebné a/nebo rekreační účely, abychom prozkoumali jejich vliv na buňky kritické pro udržení zdraví plic. Informace, které vyšetřovatelé získají, mohou být použity k poradenství aktivním a uvažujícím uživatelům konopí a k informování poskytovatelů zdravotní péče a výzkumných pracovníků.