進行性固形腫瘍および進行性または再発性卵巣、トリプルネガティブ乳房、肺、前立腺および結腸直腸癌に対するオラパリブおよび/またはセディラニブと組み合わせた抗プログラム死リガンド-1デュルバルマブ抗体(MEDI4736)の第I/II相試験...

バックグラウンド：

免疫チェックポイント PD-1/PD-L1 経路の破壊は、メラノーマや肺がんなどの進行性固形腫瘍のサブセットで臨床活性をもたらしました。

Olaparib (O)、PARP 阻害剤 (PARPi) は、再発性卵巣がん (OvCa)、および前立腺がん、トリプル ネガティブ乳がんまたは肺がんのサブセットで単剤活性を示しています。

私たちの最近の無作為化第 2 相試験では、プラチナ感受性の再発性 OvCa において、O および VEGFR1-3 阻害剤であるセジラニブ (C) が O 単独よりも臨床的に優れていることが示されました。

PARP阻害によるDNA損傷の増加および/またはVEGFR阻害による血管新生の減少は、再発性OvCaおよびその他の固形腫瘍における免疫チェックポイント阻害剤であるデュルバルマブの抗腫瘍活性を補完するという仮説を立てています。

目的:

第 I 相: 推奨される第 II 相用量 (RP2D) と、患者における二重療法 (デュルバルマブ/オラパリブ [デュルバルマブ+O] およびデュルバルマブ/セジラニブ [デュルバルマブ+C]) および三剤療法 (デュルバルマブ+O+C) の安全性を決定する進行した固形腫瘍を伴う。

フェーズ II コホート 2 非小細胞肺がん (NSCLC);デュルバルマブ+O 群およびデュルバルマブ+C 群: 無増悪生存期間 (PFS) によって測定される臨床的有効性を判断する

フェーズ II コホート 3 小細胞肺がん (SCLC);デュルバルマブ+O 群: ORR で測定した臨床効果を判断する

フェーズ II コホート 4 転移性去勢抵抗性前立腺がん (mCRPC);デュルバルマブ+O 群: PFS によって測定される臨床効果を判断する

フェーズ II コホート 5 トリプルネガティブ乳がん (TNBC);デュルバルマブ+O 群: ORR で測定した臨床効果を判断する

フェーズ II コホート 1 OvCa;デュルバルマブ+O、デュルバルマブ+C、およびデュルバルマブ+O+C 群: 全奏効率 (ORR) によって測定される臨床効果を判断する

第 II 相コホート 6 結腸直腸癌 (CRC): C+Durvalumab 群: PFS によって測定される臨床効果を決定する

資格:

フェーズ I: 評価可能な疾患を伴う進行性または再発性固形腫瘍。

第 II 相コホート 1 デュルバルマブ+O、デュルバルマブ+C、およびデュルバルマブ+O+C 群: 進行性または再発性 OvCa

第 II 相コホート 2 デュルバルマブ + O 群およびデュルバルマブ + C 群: 進行性または再発 NSCLC

第 II 相コホート 3 デュルバルマブ + O 群：進行または再発 SCLC

第 II 相コホート 4 デュルバルマブ + O アーム: mCRPC

第 II 相コホート 5 デュルバルマブ + O 群: 進行性または再発性の TNBC

第 II 相コホート 6 C+Durvalumab 群: 進行性または再発性 CRC

-患者は、少なくとも3週間、以前の化学療法、放射線療法、または生物学的療法を中止する必要があります。 mCPRC 患者 (コホート 4) は、GnRH アゴニスト/アンタゴニストによるホルモン療法を受けている可能性があります。

ECOG パフォーマンス ステータスが 0 ～ 2 で、臓器と骨髄の機能が十分な成人。

デザイン：

フェーズ I: デュルバルマブ+O、デュルバルマブ+C、およびデュルバルマブ+O+C は同時に用量漸増します。 デュルバルマブは、疾患が進行するまで 2 週間に 1 回または 4 週間に 1 回投与されます。 O 錠と C は、連続または断続的な投与スケジュールで経口投与されます。 DLT 期間は 1 サイクル、28 日間です。 2週間のスケジュールで1年以上経過した患者は、進行するまで4週間のスケジュールに変更されます。

デュルバルマブ + O: デュルバルマブ (3 mg/kg または 10 mg/kg を 2 週間ごとに IV、または固定用量 1500 mg を 4 週間ごとに) および O 錠 (150 mg または 200 mg または 300 mg BID)

デュルバルマブ + C: デュルバルマブ (3 mg/kg または 10 mg/kg を 2 週間ごとに IV、または固定用量 1500 mg を 4 週間ごとに) および C (15 mg または 20 mg または 30 mg を毎日または週 5 日)

デュルバルマブ + O + C: デュルバルマブ (4 週間ごとに 1500 mg の固定用量) と O 錠剤 (200 mg または 300 mg BID) および C (15 mg または 20 mg を週 5 日)

フェーズ II コホート 1 OvCa デュルバルマブ + O アーム: 患者は RP2D でデュルバルマブ + O で治療されます (O 300mg 錠剤を毎日入札し、デュルバルマブを 4 週間ごとに 1500 mg IV)。

フェーズ II コホート 1 OvCa デュルバルマブ + C アーム: 患者は RP2D でデュルバルマブ + C で治療されます (C 20mg を 1 日 1 回 [5 日間オン/2 日間オフ]、デュルバルマブを 4 週間ごとに 1500 mg)。

第 II 相コホート 1 OvCa デュルバルマブ + O + C アーム: OvCa 患者 (コホート 1) は RP2D (O 錠 300mg BID、C 20mg 1 日 1 回 [5 日間オン/2 日間オフ]、デュルバルマブ 1500 mg を毎日4週間）。

フェーズ II コホート 2 NSCLC;デュルバルマブ+Oアーム: 患者は、RP2Dでデュルバルマブ+Oで治療されます(O 300mg錠剤を1日1回、デュルバルマブを4週間ごとに1500mg IVで)。

フェーズ II コホート 2 NSCLC;デュルバルマブ+C群: 患者は、RP2Dでデュルバルマブ+Cで治療されます(C 20mgを1日1回[5日間オン/2日間オフ]、デュルバルマブを4週間ごとに1500mg)。

フェーズ II コホート 3 SCLC;デュルバルマブ+Oアーム: 患者は、RP2Dでデュルバルマブ+Oで治療されます(O 300mg錠剤を1日1回、デュルバルマブを4週間ごとに1500mg IVで)。

フェーズ II コホート 4 mCRPC;デュルバルマブ+Oアーム: 患者は、RP2Dでデュルバルマブ+Oで治療されます(O 300mg錠剤を1日1回、デュルバルマブを4週間ごとに1500mg IVで)。

フェーズ II コホート 5 TNBC;デュルバルマブ+Oアーム: 患者は、RP2Dでデュルバルマブ+Oで治療されます(O 300mg錠剤を1日1回、デュルバルマブを4週間ごとに1500mg IVで)。

フェーズ II コホート 6 CRC; C +デュルバルマブアーム：コホート6の患者は、C 20mgを1日1回単独で14日間投与した後、RP2D（C 20mgを1日1回[5日間オン/ 2日間オフ]およびデュルバルマブを4週間ごとに1500mgで併用）で治療されます）。

フェーズ II 相関研究: 全血、CTC、無細胞 DNA、および血漿を含む研究サンプルは、前処理時、1 日目のサイクル 15 の前、3 日目のサイクルの前、および進行時に取得されます。 必須のベースラインコア生検と2つのオプションの生検が取得されます。

患者は、CTCAEv4.0によって4週間ごとに毒性について評価され、RECIST 1.1によって2サイクル（8週間）ごとに反応について評価されます。 mCRPC (デュルバルマブ + O コホート 4) の患者は、最初は 8 週間で、その後 12 週間ごとに、前立腺がん臨床試験ワーキング グループ 2 (PCWG2) に従って RECIST v1.1 基準を使用して、反応について評価されます。