抗程序性死亡配体-1 Durvalumab 抗体 (MEDI4736) 联合 Olaparib 和/或 Cediranib 治疗晚期实体瘤和晚期或复发性卵巢癌、三阴性乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结直肠癌的 I/II 期研究...

背景：

免疫检查点 PD-1/PD-L1 通路的破坏在黑色素瘤和肺癌等晚期实体瘤亚群中产生了临床活性。

奥拉帕尼 (O) 是一种 PARP 抑制剂 (PARPi)，已在复发性卵巢癌 (OvCa) 和前列腺癌、三阴性乳腺癌或肺癌亚群中显示出单药活性。

我们最近的随机 2 期研究表明，O 和西地尼布 (C)，一种 VEGFR1-3 抑制剂在铂类敏感的复发性 OvCa 中临床优于单独使用 O。

我们假设通过 PARP 抑制增加 DNA 损伤和/或通过 VEGFR 抑制减少血管生成将补充免疫检查点抑制剂 Durvalumab 在复发性 OvCa 和其他实体瘤中的抗肿瘤活性。

目标：

I 期：确定患者的推荐 II 期剂量 (RP2D) 和双联疗法（度伐单抗/奥拉帕尼 [Durvalumab+O] 和 Durvalumab/西地尼布 [Durvalumab+C]）和三联疗法 (Durvalumab+O+C) 的安全性患有晚期实体瘤。

II期队列2非小细胞肺癌（NSCLC）； Durvalumab+O 和 Durvalumab+C 组：确定通过无进展生存期 (PFS) 衡量的临床疗效

II期队列3小细胞肺癌（SCLC）； Durvalumab+O 组：确定通过 ORR 衡量的临床疗效

II期队列4转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）； Durvalumab+O 组：确定通过 PFS 衡量的临床疗效

II期队列5三阴性乳腺癌（TNBC）； Durvalumab+O 组：确定通过 ORR 衡量的临床疗效

II 期队列 1 OvCa； Durvalumab+O、Durvalumab+C 和 Durvalumab+O+C 组：确定通过总反应率 (ORR) 衡量的临床疗效

II 期队列 6 结直肠癌 (CRC)：C+Durvalumab 组：确定通过 PFS 测量的临床疗效

合格：

I 期：具有可评估疾病的晚期或复发性实体瘤。

II 期队列 1 Durvalumab+O、Durvalumab+C 和 Durvalumab+O+C 组：晚期或复发性 OvCa

II 期队列 2 Durvalumab+O 和 Durvalumab+C 组：晚期或复发性 NSCLC

II 期队列 3 Durvalumab+O 组：晚期或复发性 SCLC

II 期队列 4 Durvalumab+O 组：mCRPC

II 期队列 5 Durvalumab+O 组：晚期或复发性 TNBC

II 期队列 6 C+Durvalumab 组：晚期或复发性 CRC

患者必须停止先前的化疗、放疗或生物治疗至少 3 周。 mCPRC 患者（队列 4）可能正在接受 GnRH 激动剂/拮抗剂的激素治疗。

ECOG 体能状态为 0-2 且具有足够器官和骨髓功能的成年人。

设计：

I 期：Durvalumab+O、Durvalumab+C 和 Durvalumab+O+C 将同时增加剂量。 Durvalumab 将每 2 周或每 4 周给药一次，直至疾病进展。 O 片剂和 C 将按照连续或间歇给药方案口服给药。 DLT周期为一个周期，28天。 超过一年的 2 周时间表患者将改为 4 周时间表，直到进展。

Durvalumab+O：Durvalumab（3 mg/kg 或 10 mg/kg IV，每 2 周一次，或固定剂量 1500 mg 每 4 周一次）和 O 片剂（150 mg 或 200 mg 或 300 mg BID）

Durvalumab+C：Durvalumab（每 2 周 3 mg/kg 或 10 mg/kg IV，或每 4 周固定剂量 1500 mg）和 C（每天 15 mg 或 20 mg 或 30 mg 或 5 天/周）

Durvalumab+O+C：Durvalumab（每 4 周固定剂量 1500mg）与 O 片剂（200 mg 或 300 mg BID）和 C（15 mg 或 20 mg，5 天/周）

II 期队列 1 OvCa Durvalumab+O 组：患者将在 RP2D 接受 Durvalumab+O 治疗（O 300mg 片剂每日两次，Durvalumab 每 4 周一次 1500mg IV）。

II 期队列 1 OvCa Durvalumab+C 组：患者将在 RP2D 接受 Durvalumab+C 治疗（C 20mg 每天一次 [5 天服用/2 天休息] 和每 4 周 1500 mg Durvalumab）。

II 期队列 1 OvCa Durvalumab+O+C 臂：OvCa 患者（队列 1）将接受 RP2D（O 片剂 300mg BID，C 20mg 每天一次 [5 天服用/2 天休息] 和 Durvalumab 1500 mg 每次4 周）。

II 期队列 2 NSCLC； Durvalumab+O 组：患者将在 RP2D 接受 Durvalumab+O 治疗（O 300mg 片剂每日两次，Durvalumab 每 4 周一次 1500mg IV）。

II 期队列 2 NSCLC； Durvalumab+C 组：患者将在 RP2D 接受 Durvalumab+C 治疗（C 20mg 每天一次 [5 天服用/2 天休息] 和每 4 周 1500 mg Durvalumab）。

II期队列3 SCLC； Durvalumab+O 组：患者将在 RP2D 接受 Durvalumab+O 治疗（O 300mg 片剂每日两次，Durvalumab 每 4 周一次 1500mg IV）。

II 期队列 4 mCRPC； Durvalumab+O 组：患者将在 RP2D 接受 Durvalumab+O 治疗（O 300mg 片剂每日两次，Durvalumab 每 4 周一次 1500mg IV）。

II期队列5 TNBC； Durvalumab+O 组：患者将在 RP2D 接受 Durvalumab+O 治疗（O 300mg 片剂每日两次，Durvalumab 每 4 周一次 1500mg IV）。

II 期队列 6 CRC； C+Durvalumab 组：队列 6 中的患者将单独接受 C 20mg 治疗，持续 14 天，然后在 RP2D 联合治疗（C 20mg 每天一次 [服用 5 天/停药 2 天] 和每 4 周服用 1500 mg Durvalumab ).

II 期相关研究：研究样本包括全血、CTC、无细胞 DNA 和血浆，将在预处理、第 1 周期第 15 天之前、第 3 周期第 1 天之前和进展时获得。 将获得强制性基线核心活检和两个可选活检。

将每 4 周通过 CTCAEv4.0 评估患者的毒性，并通过 RECIST 1.1 每两个周期（8 周）评估患者的反应。 根据前列腺癌临床试验第 2 工作组 (PCWG2)，mCRPC（Durvalumab+O 队列 4）患者最初将在 8 周时评估反应，然后每 12 周使用 RECIST v1.1 标准进行评估。