진행성 고형 종양 및 진행성 또는 재발성 난소, 삼중 음성 유방, 폐, 전립선 및 대장암에 대해 올라파립 및/또는 세디라닙과 병용한 항프로그램화된 사멸 리간드-1 Durvalumab 항체(MEDI4736)의 I/II상 연구...

배경:

면역 체크포인트 PD-1/PD-L1 경로의 파괴는 흑색종 및 폐암과 같은 진행성 고형 종양의 하위 집합에서 임상 활성을 나타냈습니다.

PARP 억제제(PARPi)인 Olaparib(O)는 재발성 난소암(OvCa) 및 전립선암, 삼중 음성 유방암 또는 폐암의 하위 집합에서 단일 제제 활성을 입증했습니다.

우리의 최근 무작위 2상 연구는 백금에 민감한 재발성 OvCa에서 O와 VEGFR1-3 억제제인 ​​세디라닙(C)이 O 단독보다 임상적으로 우수하다는 것을 보여주었습니다.

우리는 PARP 억제에 의한 DNA 손상 증가 및/또는 VEGFR 억제에 의한 혈관신생 감소가 재발성 OvCa 및 기타 고형 종양에서 면역 체크포인트 억제제인 ​​Durvalumab의 항종양 활성을 보완할 것이라고 가정합니다.

목표:

1상: 환자의 권장 2상 용량(RP2D) 및 이중 요법(Durvalumab/olaparib[Durvalumab+O] 및 Durvalumab/cediranib[Durvalumab+C]) 및 삼중 요법(Durvalumab+O+C)의 안전성을 결정하기 위해 고급 고형 종양.

II상 코호트 2 비소세포 폐암(NSCLC); Durvalumab+O 및 Durvalumab+C 부문: 무진행 생존(PFS)으로 측정한 임상적 효능 확인

II상 코호트 3 소세포 폐암(SCLC); Durvalumab+O 부문: ORR로 측정한 임상적 효능을 결정하기 위해

II기 코호트 4 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC); Durvalumab+O arm: PFS로 측정한 임상적 효능을 결정하기 위해

II상 코호트 5 삼중 음성 유방암(TNBC); Durvalumab+O 부문: ORR로 측정한 임상적 효능을 결정하기 위해

II상 코호트 1 OvCa; Durvalumab+O, Durvalumab+C 및 Durvalumab+O+C 부문: 전체 반응률(ORR)로 측정한 임상 효능 확인

II상 코호트 6 결장직장암(CRC): C + Durvalumab 부문: PFS에 의해 측정된 임상적 효능을 결정하기 위해

적임:

1상: 평가 가능한 질병이 있는 진행성 또는 재발성 고형 종양.

II상 코호트 1 Durvalumab+O, Durvalumab+C 및 Durvalumab+O+C 부문: 진행성 또는 재발성 OvCa

II상 코호트 2 Durvalumab+O 및 Durvalumab+C 부문: 진행성 또는 재발성 NSCLC

II상 코호트 3 Durvalumab+O 아암: 진행성 또는 재발성 SCLC

II상 코호트 4 Durvalumab+O 아암: mCRPC

II상 코호트 5 Durvalumab+O 아암: 진행성 또는 재발성 TNBC

II상 코호트 6 C+Durvalumab 아암: 진행성 또는 재발성 CRC

환자는 최소 3주 동안 이전 화학 요법, 방사선 요법 또는 생물학적 요법을 중단해야 합니다. mCPRC 환자(코호트 4)는 GnRH 작용제/길항제로 호르몬 치료를 받을 수 있습니다.

ECOG 수행 상태가 0-2이고 적절한 장기 및 골수 기능을 가진 성인.

설계:

1상: Durvalumab+O, Durvalumab+C 및 Durvalumab+O+C가 동시에 증량됩니다. Durvalumab은 질병이 진행될 때까지 2주에 1회 또는 4주에 1회 투여한다. O 정제 및 C는 연속적 또는 간헐적 투여 일정에 따라 구두로 제공됩니다. DLT 기간은 1주기, 28일입니다. 1년 이상 2주 일정의 환자는 진행까지 4주 일정으로 변경됩니다.

Durvalumab+O: Durvalumab(2주마다 3mg/kg 또는 10mg/kg IV 또는 4주마다 1500mg의 고정 용량) 및 O 정제(150mg 또는 200mg 또는 300mg BID)

Durvalumab+C: Durvalumab(2주마다 3mg/kg 또는 10mg/kg IV 또는 4주마다 1500mg의 고정 용량) 및 C(매일 15mg 또는 20mg 또는 30mg 또는 주 5일)

Durvalumab+O+C: O 정제(200mg 또는 300mg BID) 및 C(15mg 또는 20mg/주 5일)와 함께 Durvalumab(4주마다 1500mg의 고정 용량)

II상 코호트 1 OvCa Durvalumab+O 부문: 환자는 RP2D에서 Durvalumab+O로 치료를 받습니다(O 300mg 정제는 매일 입찰하고 Durvalumab은 4주마다 1500mg IV).

II상 코호트 1 OvCa Durvalumab+C군: 환자는 RP2D에서 Durvalumab+C로 치료받게 됩니다(C는 1일 1회 20mg[5일 투여/2일 휴지] 및 Durvalumab은 4주마다 1500mg).

II상 코호트 1 OvCa Durvalumab+O+C군: OvCa(코호트 1) 환자는 RP2D(O 정제 300mg BID, C 20mg 1일 1회[5일 투여/2일 휴지] 및 Durvalumab 1500mg으로 매 1회 치료됩니다. 4 주).

II상 코호트 2 NSCLC; Durvalumab+O arm: 환자는 RP2D에 Durvalumab+O로 치료를 받습니다(O 300mg 정제는 매일 입찰하고 Durvalumab은 4주마다 1500mg IV).

II상 코호트 2 NSCLC; Durvalumab+C군: 환자는 RP2D에서 Durvalumab+C로 치료받게 됩니다(C는 1일 1회 20mg[5일 투여/2일 휴지] 및 Durvalumab은 4주마다 1500mg).

II상 코호트 3 SCLC; Durvalumab+O arm: 환자는 RP2D에 Durvalumab+O로 치료를 받습니다(O 300mg 정제는 매일 입찰하고 Durvalumab은 4주마다 1500mg IV).

II상 코호트 4 mCRPC; Durvalumab+O arm: 환자는 RP2D에 Durvalumab+O로 치료를 받습니다(O 300mg 정제는 매일 입찰하고 Durvalumab은 4주마다 1500mg IV).

II상 코호트 5 TNBC; Durvalumab+O arm: 환자는 RP2D에 Durvalumab+O로 치료를 받습니다(O 300mg 정제는 매일 입찰하고 Durvalumab은 4주마다 1500mg IV).

II상 코호트 6 CRC; C+Durvalumab arm: 코호트 6의 환자는 14일 동안 C 20mg을 매일 단독으로 투여한 후 RP2D(C 20mg 1일 1회[5일 투여/2일 휴지기] 및 Durvalumab 1500mg을 4주마다 병용 투여합니다. ).

2상 상관 연구: 전혈, CTC, 무세포 DNA 및 혈장을 포함하는 연구 샘플을 전처리, 주기 1일 전, 주기 1일 전, 주기 3일 전 및 진행 시에 얻을 것입니다. 필수 베이스라인 코어 생검과 2개의 선택적 생검을 받습니다.

환자는 CTCAEv4.0에 의해 4주마다 독성에 대해 평가되고 RECIST 1.1에 의해 2주기(8주)마다 반응에 대해 평가됩니다. mCRPC(Durvalumab+O 코호트 4) 환자는 전립선암 임상 시험 작업 그룹 2(Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2, PCWG2)에 따라 RECIST v1.1 기준을 사용하여 초기 8주 후 12주마다 반응에 대해 평가됩니다.