レギュレーターT細胞のIVTによる両側性重度ブドウ膜炎の治療：用量耐性の研究 (UVEREG)

ぶどう膜炎の治療におけるアーセナルと制限 ぶどう膜炎は、重度の視覚障害または子供や若年成人の失明の主な原因です。 症例のほぼ 3 分の 1 は感染因子に関連しており、別の 3 分の 1 は (ベーチェット病、サルコイドーシス、脊椎関節症など) または眼に限られている (バードショット型網膜脈絡膜症、交感神経性眼炎、特発性網膜血管炎）。 最後の 3 分の 1 は特発性のままであり、慎重な病因研究にもかかわらず、原因が特定されていません。 全身性コルチコステロイドはしばしば効果的ですが、重大な副作用があり、患者のコンプライアンスはしばしば不十分です。 そのため、後眼部（硝子体）に直接投与されることもありますが、その効果は一時的なものであり、多くの場合効果がなく、副作用も伴います. さらに、一部はステロイド依存性であり、免疫抑制剤による治療が必要です。これはまた、多くの悪影響の原因となる可能性があり、常に効果的であるとは限りません. これらの治療行き詰まりの状況において、研究者は、CD4 + CD25 + Foxp3 制御因子 + (Treg) を患者の硝子体に直接注入する細胞療法アプローチを提案しています。

新しい治療アプローチ 細胞療法によるブドウ膜炎 現在、Treg が自己免疫疾患の制御において重要な役割を果たしていることが明らかに確立されています。 ヒトまたはマウスでは、Treg の深刻な欠乏は非常に重度の自己免疫症候群と関連しており、死に至ります。 Treg はヒトで報告されています。 さらに、私たちのグループと他のグループは、Treg をマウスに移植することでさまざまな自己免疫疾患を予防できることを示しました。このように、Treg の注入による細胞療法は、慢性炎症性疾患や自己免疫疾患の治療に期待を寄せています。 ただし、ポリクローナルではなく特定のTregのみが、全身投与された場合に強力な治療の可能性を秘めています。 臨床で使用できる唯一の Treg は、抗 CD25 抗体が吸着された磁気ビーズによって精製されたポリクローナル Treg です。 この技術は、Tregが50～70%濃縮された細胞調製物を提供し、残りはエフェクターT細胞(Teffs)、Bリンパ球およびNK細胞からなる。 特定の Treg の全身注射に代わる治療法は、精製された臨床グレードの状態で、事前に活性化されたポリクローナル Treg を自己免疫疾患の標的部位に直接注射することです。

研究集団の説明。 -両側性の重度のステロイド依存性非感染性ブドウ膜炎の患者。 システムの包括的なレビューが完了した後、感染性または腫瘍性の病因は除外されています。 すべての患者は、Quantiferon テストが陰性で、Mantoux テストが正常でした。 専門の研究所に送られた生物学的検査は、活動的な感染を排除します。 場合によっては、ACタップ後に得られた房水および/または硝子体切除後に得られた硝子体生検は、診断アッセイIL-10、免疫負荷因子またはPCR分析（トキソプラズマ症、ヘルペスウイルス）のために分析されます。

ヒトにおけるブドウ膜炎の病態生理。 IL-6、IFN-g、IL-8、MCP-1、時にはIL-1β、IL-2、TNF-αなどの炎症性ケモカインとサイトカインが、ぶどう膜炎患者の房水と硝子体に見られました。 これらの人間のサンプル (約 100 ml) で利用可能な少量を考えると、データは、50 microl ボリュームで 30 の異なるサイトカインとケモカインの濃度を測定するために、フローサイトメトリーを使用した複数の検出技術で取得されます。

研究を他のサイトカインやケモカインに拡大するために、研究者は「抗体アレイ」と呼ばれる半定量的手法も使用しました。これにより、30 から 170 の範囲のさまざまな分子の分析が可能になります。 一部の患者で評価されたこれらの予備的な結果は、ぶどう膜炎に苦しんでいる患者の目にTh1炎症プロファイルの存在を確認し（図示せず）、私たちの戦略を確認します

注入された細胞に関連するリスク。 前臨床マウスモデルでは、Treg 注射の副作用は観察されていません。 私たちの生物療法施設では、このエッセイで提供されている Treg の生産には、表現型 CD4 + Foxp3 + CD25 + によって定義される Treg の 50 ～ 70% が含まれます。 したがって、研究者は、マウスのぶどう膜炎の治療効果に対する白血球汚染物質の影響をテストしました。 このような夾雑物のエフェクター T 細胞、B 細胞、NK 細胞、樹状細胞またはマクロファージの存在は、臨床レベルまたは組織学的レベルで目に見える副作用を引き起こしませんでした。 2 番目の潜在的なリスクは、注入されたポリクローナル Treg が異なる細胞型に分化したことです。 先行研究では、天然のヒト Treg が IL-2 または IL-15 の存在下で Th17 型 T リンパ球に分化できることが示されました。 この分化は、IL-1β、IL-6、IL-21、または IL-23 の添加によって強調されます。 研究者は、Treg を注入した IVT が Th17 細胞に分化する可能性を正式に排除することはできませんが、このイベントはおそらくブドウ膜炎の眼では検出されていないためです (データは示していません)。

IVT 中の結膜での逆流による、注入された細胞の目からの拡散の別の潜在的なリスク。 考えられる最後のリスクは、制御性 T 細胞による寛容原性環境の作成による非ホジキンリンパ腫の発生です。 このリスクは、ブドウ膜炎の現在の参照治療である免疫抑制剤とコルチコステロイドに関連するリスクと同じです。 これらのリスクは、動物と人間の両方の文献で完全に説明されたことはありません.

投与量および患者数。 Treg 投与量の 3 つのレベルは、それぞれ 40 万、120 万、360 万になります。 最低用量の 40 万個の Treg は、マウスの有効用量の 2 倍に相当します。

この試験には2～18人の患者が登録されます。 資金は 12 人の患者に提供されます。

Good Clinical Practice(GCP) 研究は、GCPおよび現在の法規制に従って実施されます。 治験責任医師は、GCP のプロトコルに従って研究が実施されることを証明します。バイオセラピー施設は、細胞療法に関する現在の規制および細胞療法 (BPTC) の適正実施の遵守に従って、生産活動、品質管理を行います。また、標準的な操作手順 ( SOP)。 このエッセイの実現には、ANSM からの特定の承認が必要です 結論として、CD4 + CD25 + Foxp3 制御因子 (Treg) の細胞療法アプローチが、ヒトまたはマウスの臨床試験で自己免疫疾患の制御に重要な役割を果たすことが明確に確立されました. したがって、この臨床試験は、両側性の重度のステロイド依存性非感染性ブドウ膜炎に対してTregによって治療された患者における許容量の効果を評価します。