Behandling av bilateral svår uveit med IVT av regulator T-celler: Studie av tolerans för dos (UVEREG)

Arsenal och begränsningar i behandlingen av uveit Uveit är en viktig orsak till allvarlig synförlust eller till och med blindhet hos barn och unga vuxna. I nästan en tredjedel av fallen är det associerat med ett smittämne, en annan tredjedel är integrerad inom området autoimmuna sjukdomar som systemiska enheter inklusive (Behçets sjukdom, sarkoidos, spondyloartropati ...) eller begränsad till ögat (retinochoroidopati av Birdshot-typ, sympatisk oftalmi, idiopatisk retinal vaskulit). Den sista tredjedelen förblir idiopatisk, där trots en noggrann etiologisk forskning ingen orsak identifieras. De systemiska kortikosteroiderna är ofta effektiva men har betydande biverkningar och patientens följsamhet är ofta dålig. Det är därför de ibland administreras direkt i det bakre segmentet av ögat (glaskroppen), men effekten är bara tillfällig, ofta ineffektiv och också förknippad med biverkningar. Dessutom är vissa steroidberoende, vilket kräver behandling med immunsuppressiva medel; som också kan vara ansvarig för många negativa effekter och inte alltid är effektiva. I dessa terapeutiska återvändsgränder föreslår utredarna en cellterapiinjektion av CD4 + CD25 + Foxp3-regulatorer + (Tregs), direkt i glaskroppen hos patienter.

En ny terapimetod uveit genom cellterapi Det är nu tydligt fastställt att Tregs spelar en avgörande roll i kontrollen av autoimmuna sjukdomar. Hos människa eller mus är ett djupt underskott i Tregs förknippat med ett mycket allvarligt autoimmunt syndrom, vilket leder till döden. Vid uveit har det också visat sig att Tregs kontrollerar denna sjukdom hos möss med bristande brist. Tregs har rapporterats hos människor. Dessutom har vår grupp och andra visat att olika autoimmuna sjukdomar kan förebyggas genom överföring av Tregs i möss. Cellterapi genom injektion av Tregs väcker således förhoppningar om behandling av kroniska inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar. Endast specifika och inte polyklonala Tregs har emellertid en stark terapeutisk potential när de administreras systemiskt. De enda tregs som kan användas i kliniken är polyklonala tregs renade med magnetiska pärlor som är adsorberade anti-CD25-antikroppar. Denna teknologi ger ett cellpreparat berikat med Tregs för 50 till 70 %, resten består av effektor-T-celler (Teffs), B-lymfocyter och NK-celler. Ett terapeutiskt alternativ till den systemiska injektionen av specifika Tregs är att injicera, föraktiverade polyklonala Tregs direkt i målstället för autoimmun sjukdom, i renat tillstånd av klinisk kvalitet.

Beskrivning av studiepopulationen. Patienter med bilateral svår steroidberoende icke-infektiös uveit. Infektiösa eller tumörala etiologier har uteslutits efter slutförandet av en omfattande genomgång av systemen. Alla patienter hade ett negativt Quantiferon-test och ett normalt Mantoux-test. Biologiska tester som skickas till specialiserade laboratorier kommer att eliminera en aktiv infektion. I vissa fall kommer kammarvatten erhållen efter AC-tapp och/eller glaskroppsbiopsi erhållen efter vitrektomi att analyseras för diagnostisk analys IL-10, immunbelastningsfaktor eller PCR-analys (toxoplasmos, herpesvirus).

Patofysiologi av uveit hos människor. Inflammatoriska kemokiner och cytokiner, såsom IL-6, IFN-g, IL-8 och MCP-1 och ibland IL-1ß, IL-2 och TNF-alfa hittades i kammarvattnet och glaskroppen hos patienter med uveit. Med tanke på den lilla volym som finns tillgänglig i dessa humana prover (cirka 100 ml), erhålls data med flera detektionstekniker med flödescytometri, för att mäta koncentrationen av trettio olika cytokiner och kemokiner i en 50 mikrol volym.

För att utöka studien till andra cytokiner och kemokiner, använde utredarna också en semikvantitativ teknik som heter ""antikroppsuppsättning"" som tillåter analys av ett antal olika molekyler från 30 till 170. Dessa preliminära resultat, utvärderade hos vissa patienter, bekräftar förekomsten av Th1-inflammatorisk profil i ögat hos patienter som lider av uveit (visas ej) och bekräftar vår strategi

Risker förknippade med injicerade celler. Inga biverkningar av Tregs-injektion har observerats i preklinisk musmodell. I våra bioterapianläggningar kommer produktionen av Tregs, som tillhandahålls i denna uppsats, att innehålla 50 till 70 % av Tregs, definierat av fenotypen CD4 + Foxp3 + CD25+. Därför testade forskare effekten av leukocytföroreningar på terapeutisk effekt i uveit hos möss. Närvaron av sådana kontaminanter effektor-T-celler, B-celler, NK-celler, dendritiska celler eller makrofager orsakade inte synliga biverkningar på kliniska eller histologiska nivåer. En andra potentiell risk är att de injicerade polyklonala Tregs har differentierats till en annan celltyp. Anterior studie visade att naturliga mänskliga Tregs kan differentiera till Th17-typ T-lymfocyter i närvaro av IL-2 eller IL-15. Denna differentiering accentueras genom tillägg av IL-1ß, IL-6, IL-21 eller IL-23. Även om utredare inte formellt kan utesluta möjligheten att Tregs-injicerad IVT kan differentiera till Th17-celler, eftersom denna händelse troligen inte har upptäckts i uveitöga (data visas inte).

En annan potentiell risk för spridning av de injicerade cellerna från ögat på grund av reflux vid konjunktiva under IVT. Den sista risken som kan övervägas är utvecklingen av non-Hodgkin-lymfom genom att skapa en tolerogen miljö på grund av regulatoriska T-celler. Denna risk är identisk med den som är förknippad med den nuvarande referensbehandlingen av uveit: immunsuppressiva medel och kortikosteroider. Dessa risker har aldrig beskrivits fullständigt i litteraturen hos både djur och människor.

Dosering och antal patienter. De tre nivåerna av Tregs-doser kommer att vara 0,4, 1,2 respektive 3,6 miljoner. Den lägsta dosen på 0,4 miljoner Tregs motsvarande 2 gånger den effektiva dosen hos möss.

Två till 18 patienter kommer att inkluderas i denna studie. Finansiering ges till 12 patienter.

God klinisk praxis (GCP) Forskningen kommer att utföras i enlighet med GCP och gällande lagar och förordningar. Utredarna intygar att forskningen kommer att utföras i enlighet med protokollet från GCP. Biotherapies anläggningar utför produktionsaktiviteter, kvalitetskontroll enligt gällande regler för cellterapi och överensstämmelse med god praxis för cellulär terapi (BPTC) och även enligt standardförfaranden ( TRÖST). Specifik auktorisation krävs från ANSM för förverkligandet av denna uppsats. Sammanfattningsvis är det nu tydligt fastställt att cellterapimetod för CD4 + CD25 + Foxp3-regulatorer (Tregs) spelar en avgörande roll i kontrollen av autoimmuna sjukdomar i kliniska tester på människor eller mus . Därför utvärderar denna kliniska prövning effekten av Tolerans-dos hos patienter som behandlas av Tregs för bilateral svår steroidberoende icke-infektiös uveit.