再発または難治性の多発性骨髄腫患者の治療におけるレフルノミド
再発または再発/難治性多発性骨髄腫患者におけるレフルノミドの第I/II相用量漸増試験
調査の概要
詳細な説明
主な目的: I. 単剤として投与した場合のレフルノミドの最大耐用量 (MTD) および第 II 相推奨用量 (RP2D) を決定すること。 (フェーズⅠ) Ⅱ. タイプ、頻度、重症度、原因、時間経過、期間などの毒性を評価することにより、各用量レベルでのレフルノミドの安全性と忍容性を評価します。 (フェーズI) III. 単剤投与時のレフルノミドの抗骨髄腫活性を全奏効率(ORR)で評価すること。 (フェーズⅡ)
副次的な目的: I. 以下の推定値を取得すること: 奏功期間、臨床効果、全生存期間、無増悪生存期間。 (フェーズⅡ)
第 3 の目的: I. 活性レフルノミド代謝物であるテリフルノミド (A77 1726) の血清中濃度と毒性との関係を特徴付ける。 (フェーズⅠ/Ⅱ) Ⅱ. 活性レフルノミド代謝物であるテリフルノミド (A77 1726) の血清濃度と疾患反応との関係を評価すること。 (フェーズ I/II) III. CYP1A2、CYP2C19、または DHODH 遺伝子の多型と毒性/反応との関係を調査すること。 (フェーズ I/II) IV. 個々のex vivoレフルノミド応答が治療応答の有用な予測因子であるかどうかを評価するために、原発性多発性骨髄腫(MM)細胞に対するレフルノミドのex vivo細胞毒性を調査すること。 (第 I/II 相) V. レフルノミドと他のクラスの食品医薬品局 (FDA) 承認薬との併用による潜在的な相加効果または相乗効果を調査すること。 (フェーズ I/II) VI. in vivo でのレフルノミド (mRNA/miRNA および DNA メチル化、フェーズ II のみ) および ex vivo でのテリフルノミド (メッセンジャーRNA [mRNA]/miRNA)。 (フェーズⅠ/Ⅱ)
概要: これは用量漸増試験です。 患者は、1~28日目に1日1回(QD)レフルノミドを経口(PO)で投与されます。 コースは、疾患の進行や許容できない毒性がない場合、28 日ごとに繰り返されます。 研究治療の完了後、患者は 30 日後に追跡調査され、その後、疾患が進行するまで 28 日ごと (積極的な追跡調査) または 3 か月ごと (長期追跡調査) に追跡調査されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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California
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Duarte、California、アメリカ、91010
- City of Hope Medical Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- すべての被験者は、書面によるインフォームドコンセントを理解する能力と署名する意欲を持っている必要があります
- -患者の平均余命は3か月以上でなければなりません
- -患者は0〜2のEastern Cooperative Oncology Group(ECOG)のパフォーマンスステータスを示さなければなりません
- -患者は多発性骨髄腫の診断を受けている必要があります
- 血清Mタンパク質 >= 0.5 g/dL
- 尿中Mタンパク >= 200mg/24時間
- 血清遊離軽鎖 >=10 mg/dL (遊離軽鎖 (FLC) 比が異常である場合)
- 骨髄中の10%の形質細胞
- 患者は再発するか、プロテアソーム阻害剤と免疫調節薬(IMiD)の両方を含む少なくとも3つの以前の治療法に難治性である必要があり、移植が推奨されない人(導入療法と幹細胞移植+/-維持が考慮されます1つのレジメンとして)
- 前の治療から治療開始まで少なくとも2週間;以前の治療にはステロイドが含まれています(プレドニゾンまたは同等のものを除く - 1日あたり最大10 mgが許可されています)
- 血小板数 >= 50,000/uL; -血小板輸血は、血小板評価の14日以内に許可されていません
- -絶対好中球数(ANC)>= 1000/mm^3; -成長因子は、好中球評価の14日以内に許可されていません
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) = < 2.0 x 正常値の上限 (ULN)
- 総ビリルビン < 1.5 x ULN
- -計算されたクレアチニン クリアランス (CrCl) >= 24 時間の尿収集または Cockcroft-Gault 式あたり 30 mL/分
- -血清または尿のベータヒト絨毛性ゴナドトロピン(B-HCG)検査が陰性(妊娠の可能性のある女性患者*のみ)、スクリーニング期間内に局所的に実施
- 結核抗原陰性(例: Tスポットテスト)
- A型、B型、またはC型肝炎の感染は陰性
- -努力肺活量(FVC)および一酸化炭素の肺の拡散能力(DLCO)によって定義される適切な肺機能 >= 肺機能検査によって予測される50%
- 出産の可能性のある女性*および性的に活発な男性による、研究への参加前および研究参加期間後3か月間の効果的な避妊方法(避妊または避妊のホルモンまたはバリア法)の使用への同意;治験参加中に女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に報告する必要があります。または 2) 少なくとも 24 か月連続して自然に閉経後になっていない
除外基準:
- -レフルノミドによる前治療
- -他の治験薬の現在または計画された使用、または研究治療期間中の生物学的療法、化学療法、または放射線療法の同時使用
- 治療開始後までの現在または計画中の成長因子または輸血のサポート;スクリーニングから治療開始までの間に成長因子または輸血のサポートが提供された場合、参加者は適格ではなくなります
- 関節リウマチの事前診断
- 以前の同種移植
- -登録前2週間以内に全身療法を必要とする急性活動性感染症
- 既存の肝疾患
- -既知のヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染
- -レフルノミドまたはコレスチラミンと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
-次の例外を除いて、過去3年以内の非血液悪性腫瘍:
- 適切に治療された基底細胞または扁平上皮皮膚がん
- 子宮頸部の上皮内癌
- 前立腺がん<グリーソングレード6で、安定した前立腺特異抗原(PSA)
- 乳腺上皮内癌の治療に成功
- -治験責任医師の意見では、プロトコルの順守またはインフォームドコンセントを与える患者の能力を妨げる可能性がある臨床的に重要な医学的疾患または状態
- 妊娠中の女性および授乳中の女性; -母親がこの研究に登録されている場合、母乳育児を中止する必要があります
- -治験責任医師の判断で、安全性への懸念または臨床試験手順の順守により、臨床試験への患者の参加を禁忌とするその他の状態、たとえば、感染/炎症、腸閉塞、薬を飲み込めない、社会的/心理的問題など
- 非遵守: 治験責任医師の意見では、すべての研究手順を遵守できない可能性がある参加予定者 (実現可能性/ロジスティックスに関連するコンプライアンスの問題を含む)
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:非ランダム化
- 介入モデル:順次割り当て
- マスキング:なし(オープンラベル)
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:アーム 1: レフルノミド 20 mg
患者は、1日目から28日目まで、20 mgのレフルノミドをQDで経口投与される。
病気の進行や許容できない毒性がない場合、コースは 28 日ごとに繰り返されます。
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相関研究
相関研究
与えられたPO
他の名前:
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実験的:アーム 2: レフルノミド 40 mg
患者は、1日目から28日目まで40mgのレフルノミドをQDで経口投与される。
病気の進行や許容できない毒性がない場合、コースは 28 日ごとに繰り返されます。
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相関研究
相関研究
与えられたPO
他の名前:
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実験的:アーム 3: レフルノミド 60 mg
患者は、1日目から28日目まで60 mgのレフルノミドをQDで経口投与される。
病気の進行や許容できない毒性がない場合、コースは 28 日ごとに繰り返されます。
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相関研究
相関研究
与えられたPO
他の名前:
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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MTD、=< 1/6 の患者が用量制限毒性を経験する最高用量として定義され、国立がん研究所の有害事象共通用語基準バージョン 4.03 に従って等級分け
時間枠:28日
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観察された毒性は、すべての用量レベルについて、種類(影響を受けた臓器または検査室での決定)、重症度、発症時間、期間、活性レフルノミド代謝物の血清濃度、試験治療との関連性および可逆性または転帰の観点から要約される。
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28日
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最良の全体的な奏効率: IMWG 基準による CR に達した患者の割合
時間枠:治療開始から病気の進行/再発まで、最長 48 か月まで評価
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厳密な完全寛解 [sCR]/完全寛解 [CR]/非常に良好な部分寛解 [VGPR]/または部分寛解 [PR])、国際骨髄腫作業部会 (IMWG) の基準によって評価されます。
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治療開始から病気の進行/再発まで、最長 48 か月まで評価
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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臨床利益反応率 (sCR/CR/VGPR/部分奏効 [PR]/最小奏効 [MR] または疾患安定 [SD])、IMWG 基準によって評価
時間枠:治療開始から病気の進行/再発まで、最長 48 か月まで評価
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臨床利益反応率 (sCR/CR/VGPR/部分奏効 [PR]/最小奏効 [MR] または疾患安定 [SD])、国際骨髄腫ワーキンググループ (IMWG) の基準によって評価
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治療開始から病気の進行/再発まで、最長 48 か月まで評価
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応答期間
時間枠:最長 48 か月まで評価
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完全奏効(CR)を示した9人の患者の中央値と範囲
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最長 48 か月まで評価
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応答期間
時間枠:90 日後に評価されます。
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90日以上病状が安定している患者の数
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90 日後に評価されます。
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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組み合わせ指数 (CI) 値
時間枠:48ヶ月まで
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CI 値は、どの化合物が相乗的に作用するかを決定するために、CalcuSyn ソフトウェア プログラムを使用して計算されます。
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48ヶ月まで
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DNAメチル化
時間枠:48ヶ月まで
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48ヶ月まで
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生殖細胞多型
時間枠:48ヶ月まで
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すべてのモデルは、結果研究に関連することが知られている危険因子に対して調整されます。
誤検出率 (FDR) による多重比較調整が行われ、FDR =< 0.05 のバリアントが有意と見なされます。
特に、レフルノミド応答毒性に関連する文献で特定された DHODH、CYP1A2、および CYP2C19 遺伝子多型とハプロタイプを調べます。
バリアントの機能注釈は、ANNOVAR を使用して実行されます。
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48ヶ月まで
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MM 細胞におけるテリフルノミドの最大阻害濃度の半分の値
時間枠:48ヶ月まで
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Prismソフト(GraphPad)を使って計算します。
これらの値は、ex vivo 応答と in vivo 応答特性の間の関係の強度と直線性を決定する相関分析に使用されます。
これらの結果は、細胞株からの応答とも比較されます。
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48ヶ月まで
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miRNA/mRNA 発現プロファイル
時間枠:48ヶ月まで
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48ヶ月まで
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レフルノミド治療を補完する潜在的な新しい経路
時間枠:48ヶ月まで
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応答者と非応答者の間で miRNA/mRNA/メチル化プロファイルを比較します。
差次的に発現する遺伝子を使用して、非応答者で活性化される経路を特定し、補完療法の可能性への洞察を提供します。
遺伝子オントロジーと KEGG 経路は、DAVID と GSEA を使用して分析されます。
非レスポンダーで活性化される経路と遺伝子オントロジーは、多重比較調整済み p 値によってソートされます。
潜在的な miRNA ターゲットは TargetScan を使用して特定され、遺伝子オントロジーと経路の濃縮も同様に特定されます。
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48ヶ月まで
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総テリフルノミドおよび遊離テリフルノミドのレベル
時間枠:2週目と4週目
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記述統計を使用して、患者間変動の可能性と、用量、毒性、および将来の研究への反応との関係を特徴付けます。
採取したサンプルに対して追加の試験と分析を行い、探索的方法で、DHODH 遺伝子の生殖細胞系多型と毒性または反応のいずれかとの間の潜在的な関連性を評価します。
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2週目と4週目
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者:Michael Rosenzweig、City of Hope Medical Center
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。