来氟米特治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者
2023年9月15日 更新者：City of Hope Medical Center
来氟米特在复发或复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的 I/II 期剂量递增试验
该 I/II 期试验研究了来氟米特在治疗复发（复发）或对先前治疗无反应（难治性）的多发性骨髓瘤患者中的副作用和最佳剂量。
来氟米特可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止癌细胞的生长。
研究概览
详细说明
主要目标： I. 确定来氟米特作为单一药物给药时的最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 II 期剂量 (RP2D)。 （一期） 二． 通过评估毒性来评估来氟米特在每个剂量水平的安全性和耐受性，包括：类型、频率、严重程度、归因、时程和持续时间。 （一期） 三． 评估来氟米特作为单一药物给药时的抗骨髓瘤活性，通过总体反应率 (ORR) 评估。 （二期）
次要目标： I. 获得对以下方面的估计：反应持续时间、临床获益反应、总生存期、无进展生存期。 （二期）
三级目标： I. 表征活性来氟米特代谢物特立氟胺 (A77 1726) 的血清浓度与毒性之间的关系。 （一期/二期）二。 评估活性来氟米特代谢物特立氟胺 (A77 1726) 的血清浓度与疾病反应之间的关系。 （一期/二期） 三． 探讨 CYP1A2、CYP2C19 或 DHODH 基因多态性与毒性/反应之间的关系。 （第一/二期） 四． 探索来氟米特对原发性多发性骨髓瘤 (MM) 细胞的离体细胞毒性，以评估个体离体来氟米特反应是否可能是治疗反应的有用预测指标。 （I/II 期）V. 探索来氟米特与食品药品监督管理局 (FDA) 批准的其他类别药物联合使用的潜在叠加或协同作用。 （一期/二期）六。 生成与 MM 细胞对体内来氟米特（mRNA/miRNA 和 DNA 甲基化，仅 II 期）和离体特立氟胺（信使RNA [mRNA]/miRNA）。 (一期/二期)
大纲：这是一项剂量递增研究。 患者在第 1-28 天每天一次 (QD) 口服 (PO) 来氟米特。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。 完成研究治疗后，患者在第 30 天接受随访，然后每 28 天随访一次直至疾病进展（积极随访）或每 3 个月一次（长期随访）。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
12
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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California
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Duarte、California、美国、91010
- City of Hope Medical Center
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 所有受试者必须具有理解能力并愿意签署书面知情同意书
- 患者的预期寿命必须 > 3 个月
- 患者必须表现出 0-2 的东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态
- 患者必须诊断为多发性骨髓瘤
- 血清 M 蛋白 >= 0.5 g/dL
- 尿液 M 蛋白 >= 200 mg/24 小时
- 如果游离轻链 (FLC) 比率异常，则血清游离轻链 >=10 mg/dL
- 骨髓中有 10% 的浆细胞
- 患者必须是复发的或对至少 3 种先前的治疗方法无效，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物 (IMiD)，并且不建议进行移植（将考虑诱导治疗和干细胞移植 +/- 维持）作为一种方案）
- 从之前的治疗到开始治疗至少 2 周；先前的治疗包括类固醇（泼尼松或等效药物除外 - 每天最多允许使用 10 毫克）
- 血小板计数 >= 50,000/uL；血小板评估后 14 天内不允许输血小板
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1000/mm^3；中性粒细胞评估后 14 天内不允许使用生长因子
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.0 x 正常上限 (ULN)
- 总胆红素 < 1.5 x ULN
- 计算的肌酐清除率 (CrCl) >= 30 mL/min 每 24 小时尿液收集或 Cockcroft-Gault 公式
- 阴性血清或尿液 β-人绒毛膜促性腺激素 (B-HCG) 检测（仅限有生育能力的女性患者*），将在筛选期间在当地进行
- 结核抗原阴性（例如 T 点测试）
- 甲型、乙型或丙型肝炎感染呈阴性
- 由用力肺活量 (FVC) 和肺一氧化碳扩散能力 (DLCO) 定义的适当肺功能 >= 肺功能测试预测值的 50%
- 有生育能力的女性*和性活跃的男性同意在进入研究之前和参与研究后的三个月内使用有效的避孕方法（激素或屏障避孕方法或禁欲）；如果女性在参加试验时怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知她的治疗医生 * 有生育能力的女性被定义为性成熟女性，她：1) 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 2) 至少连续 24 个月没有自然绝经
排除标准：
- 既往接受来氟米特治疗
- 当前或计划使用其他研究药物，或在研究治疗期间同时进行生物、化学疗法或放射疗法
- 当前或计划中的生长因子或输血支持，直至治疗开始；如果在筛选和开始治疗之间提供生长因子或输血支持，参与者将不再符合资格
- 类风湿性关节炎的预先诊断
- 先前的同种异体移植
- 入组前 2 周内需要全身治疗的急性活动性感染
- 既往肝病
- 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染
- 归因于与来氟米特或消胆胺具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
除以下例外情况外，过去 3 年内非血液系统恶性肿瘤：
- 充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌
- 宫颈原位癌
- 前列腺癌 < Gleason 6 级且前列腺特异性抗原 (PSA) 稳定
- 成功治疗乳腺原位癌
- 研究者认为可能干扰方案依从性或患者给予知情同意的能力的具有临床意义的医学疾病或病症
- 孕妇和哺乳期妇女；如果母亲参加了这项研究，则应停止母乳喂养
- 任何其他根据研究者的判断，由于安全问题或遵守临床研究程序而禁止患者参与临床研究的情况，例如感染/炎症、肠梗阻、无法吞咽药物、社会/心理问题等
- 不合规：研究者认为可能无法遵守所有研究程序（包括与可行性/后勤相关的合规问题）的潜在参与者
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 组：20 毫克来氟米特
患者在第 1-28 天每天口服 20 mg 来氟米特。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次疗程。
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相关研究
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给定采购订单
其他名称：
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实验性的：第 2 组：40 毫克来氟米特
患者在第 1-28 天每天口服 40 mg 来氟米特。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次疗程。
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相关研究
相关研究
给定采购订单
其他名称：
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实验性的：第 3 组：60 毫克来氟米特
患者在第 1-28 天每天口服 60 mg 来氟米特。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次疗程。
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给定采购订单
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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MTD，定义为=< 1/6 患者经历剂量限制性毒性的最高剂量，根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.03 版分级
大体时间：28天
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对于所有剂量水平，观察到的毒性将根据类型（器官受影响或实验室测定）、严重程度、发病时间、持续时间、活性来氟米特代谢物的血清浓度、与研究治疗的可能关联以及可逆性或结果进行总结。
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28天
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最佳总体缓解率：根据 IMWG 标准达到 CR 的患者比例
大体时间：从治疗开始到疾病进展/复发，评估时间长达 48 个月
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根据国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 标准评估，严格完全缓解 [sCR]/完全缓解 [CR]/非常好的部分缓解 [VGPR]/或部分缓解 [PR]）。
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从治疗开始到疾病进展/复发，评估时间长达 48 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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临床效益缓解率（sCR/CR/VGPR/部分缓解 [PR]/最小缓解 [MR] 或疾病稳定 [SD]），由 IMWG 标准评估
大体时间：从治疗开始到疾病进展/复发，评估时间长达 48 个月
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根据国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 标准评估的临床获益缓解率（sCR/CR/VGPR/部分缓解 [PR]/最小缓解 [MR] 或疾病稳定 [SD]）
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从治疗开始到疾病进展/复发，评估时间长达 48 个月
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反应持续时间
大体时间：评估长达 48 个月
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九名完全缓解 (CR) 患者的中位数和范围
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评估长达 48 个月
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反应持续时间
大体时间：九十天评估。
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疾病稳定时间大于或等于 90 天的患者人数
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九十天评估。
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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组合指数 (CI) 值
大体时间：长达 48 个月
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将使用 CalcuSyn 软件程序计算 CI 值以确定哪些化合物协同作用。
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长达 48 个月
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DNA甲基化
大体时间：长达 48 个月
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长达 48 个月
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种系多态性
大体时间：长达 48 个月
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所有模型都将根据已知与结果研究相关的风险因素进行调整。
将使用错误发现率 (FDR) 进行多重比较调整，FDR =< 0.05 的变异将被视为显着。
将专门研究文献中确定的与来氟米特反应毒性相关的 DHODH、CYP1A2 和 CYP2C19 基因多态性和单倍型。
将使用 ANNOVAR 执行变体的功能注释。
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长达 48 个月
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特立氟胺在 MM 细胞中的半数最大抑制浓度值
大体时间：长达 48 个月
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将使用 Prism 软件 (GraphPad) 进行计算。
这些值将用于相关性分析，以确定离体反应与体内反应特征之间关系的强度和线性。
这些结果也将与细胞系的反应进行比较。
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长达 48 个月
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miRNA/mRNA 表达谱
大体时间：长达 48 个月
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长达 48 个月
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补充来氟米特治疗的潜在新途径
大体时间：长达 48 个月
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将比较响应者和非响应者之间的 miRNA/mRNA/甲基化谱。
差异表达的基因将用于识别在无反应者中激活的途径，这将提供对可能的补充疗法的见解。
将使用 DAVID 和 GSEA 分析基因本体论和 KEGG 通路。
在无反应者中激活的通路和基因本体将按其多重比较调整后的 p 值排序。
将使用 TargetScan 识别潜在的 miRNA 目标，同时识别基因本体和通路的富集。
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长达 48 个月
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总和游离特立氟胺水平
大体时间：在第 2 周和第 4 周
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描述性统计将用于描述可能的患者间变异性以及与未来研究的剂量、毒性和反应的关系。
将对收集的样本进行额外的测试和分析，以探索性方式评估 DHODH 基因种系多态性与毒性或反应之间的潜在关联。
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在第 2 周和第 4 周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Michael Rosenzweig、City of Hope Medical Center
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2015年12月2日
初级完成 (实际的)
2018年9月18日
研究完成 (实际的)
2022年6月9日
研究注册日期
首次提交
2015年7月23日
首先提交符合 QC 标准的
2015年7月23日
首次发布 (估计的)
2015年7月27日
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
2023年10月10日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年9月15日
最后验证
2023年9月1日
更多信息
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