食道癌患者におけるタモキシフェン

食道癌は世界で 8 番目に多い癌であり、英国 (UK) では、食道腺癌の発生率が世界で最も高くなっています。 2010 年から 2011 年の間にイングランドとウェールズで食道癌と診断された患者の 5 年生存率は 15% でした。 英国における食道癌の 10 年生存率は、20 の一般的な癌の中で 3 番目に低く、患者の 3 分の 1 のみが受診時に外科的切除の候補となっています。 興味深いことに、食道がんは、男性：女性の比率が 5:1 から 10:1 の男性優位の疾患です。 発表された疫学的証拠のほとんどは、食道がんの既知の危険因子への曝露に 2 つの性差を見つけることができず、エストロゲン受容体を介してその効果を発揮するエストロゲンが性バイアスの原因である可能性があることが示唆されています。

研究者のアカデミック ユニット (医学健康科学部、ノッティンガム大学、ロイヤル ダービー病院、ダービー) の最近の研究では、対応する正常な粘膜サンプルと比較して、食道癌でエストロゲン受容体の発現が増加し、エストロゲン受容体のアップレギュレーションが見出されました。生存転帰不良に関連しています。 エストロゲン受容体の発現と食道がんとの間のこの関連性は、他の多くの研究でも実証されています。 研究者らの研究では、高度に選択的なアンタゴニスト (MPP および PHTPP) または選択的なエストロゲン受容体モジュレーターであるタモキシフェンおよびラロキシフェンを使用してエストロゲン受容体をブロックすると、in vitro で食道がん細胞の増殖が有意に抑制されることも示されました (p <0.05)。 タモキシフェンとラロキシフェンを使用した別の研究グループによって、同様の調査結果が発見されました。 今日まで、食道腺癌患者におけるタモキシフェンの効果を in vivo で評価した研究は発表されていません。 研究者らは、食道癌の生物学的パラメーターに対する短期タモキシフェンの効果を判断するための最初のパイロット研究を提案しています。 生物学的反応の決定により、臨床反応を決定するためのさらなる第I相試験が可能になる可能性があります。

治療に対する生物学的反応は、増殖細胞の細胞周期（GI、S、G2、およびM期）全体に存在するが静止（GO）細胞には存在しない核抗原であるKi67に対するモノクローナル抗体を使用した免疫組織化学によって評価されます。 診断時 (タモキシフェン前) に採取された食道がん生検組織における Ki67 発現のパーセンテージ変化と、タモキシフェンの 4 週間後に採取されたペアの生検は、食道がんに対するタモキシフェンの抗腫瘍効果に関する情報を提供します。 Ki67 の発現は、対応する乳房コア生検標本または細針吸引細胞診標本に関する多数の乳癌研究で、タモキシフェン療法のバイオマーカーとして使用されています 20-36。 レビューされた研究のうち、すべてが Ki67 発現の減少を報告しており、これは中央値 28 日 (範囲: 14 - 84 日) のタモキシフェンの中央値 20mg/日、51 人の患者 ( 10 ～ 201 人の患者)。 タモキシフェン療法のバイオマーカーとしての Ki67 の使用は、タモキシフェン 80 mg を 5 日間投与された 24 人の子宮頸がん患者の研究でも使用されています。 この研究では、Ki67 ラベリング インデックスの中央値が、タモキシフェン生検組織前の 5.6% からタモキシフェン後 3.0% に低下したことが報告されました (P < 0.001)。 使用した子宮頸がん生検サンプルは、この研究で使用する食道生検サンプルとサイズが似ており、Ki67 発現の測定値が、タモキシフェンに対する生物学的反応を評価するために利用できる最も適切なバイオマーカーであると確信しています。

タモキシフェンは、1977 年に米国食品医薬品局による FDA の承認を受けてから、30 年以上にわたってエストロゲン受容体陽性乳がんのゴールド スタンダード内分泌療法となっています。 タモキシフェンの結果、現在 40 万人以上の女性が生存していると推定されており、さらに数百万人が緩和と無病生存期間の延長の恩恵を受けています。 当初は転移性疾患での使用が認可され、続いてアジュバント設定での使用が許可され、最近では国立衛生研究所から乳癌化学予防の委託を受けています。 20件の試験のメタアナリシスは、タモキシフェン治療が病気の再発を39%、死亡率を30%減少させることに関連していることを示しました。 タモキシフェンで治療された食道がん患者が、乳がん患者で観察されたものと同様に臨床転帰を改善することが期待されています。 このような臨床的利益を観察するために、患者は乳がんのようにタモキシフェンを長期間服用する必要があります。アジュバント設定では、治療は5年間であり、エビデンスによるとさらに臨床的利益を得るためには10年に延長される可能性があります。最近の 2 つの第 III 相試験で報告されています。 現在、食道癌患者における長期タモキシフェンの研究を正当化するのに利用できる十分な証拠がないため、この最初のパイロット研究は、短期タモキシフェンに対する食道癌の生物学的反応を決定することです.

広く使用されているにもかかわらず、タモキシフェンの最適な in vivo 治療濃度範囲は、用量反応研究が不足していること、およびタモキシフェンとその代謝物の定常状態レベルの個人差が大きいことから、まだ確立されていません。 この研究に登録された患者は、最初の 4 日間は 80mg のタモキシフェンを投与され、その後は 20mg/日が投与されます。 このレジメンは、1 日 20mg の標準用量で摂取する 4 ～ 16 週間よりも早く血漿の定常状態を達成するために選択されました。 私たちの正確な負荷投与レジメンで定常状態が達成される時間を報告した研究は発表されていませんが、転移性乳癌患者の研究では、7 日間 80 mg/日、その後は 20 mg/日の負荷投与スケジュールが報告されています。 1 週間で定常値に到達します。 標準用量のタモキシフェン (10 ～ 30 mg/日) の薬物動態を説明する研究では、100 ng/ml ～ 333 ng/ml の定常状態の血清レベルが報告されています。 提案されたタモキシフェンの負荷量と維持レジメンは、in vivo での癌細胞増殖の影響を観察するのに十分なはずです。そのような用量で達成可能な血漿定常状態レベルは、2 つの in vitro 研究で食道細胞増殖を阻害するのに十分な濃度であるためです。

80mg/日の負荷用量が選択されました.これは、重大な有害事象のリスクの増加と関連していない、文献で報告されている最高用量であるためです. タモキシフェンは不妊治療で長年使用されており、無排卵性不妊症の治療薬として英国で認可されており、1 日最大 80mg を 4 日間連続で使用できます。 多くの研究で、1日20mg～80mgを3～8日間服用した結果が報告されており、血栓塞栓症や脳卒中などの重大な有害事象は報告されていません。 不妊治療に加えて、転移性腎細胞がん（8週間）、子宮頸がん（5日）、転移性乳がん（7日）の他の研究では、80mg /日での結果が報告されており、重大な有害事象も報告されていません. 英国ではすでにこの期間の認可を受けており、80mg/日の安全性を報告している研究の大部分はこの期間のものであるため、負荷投与レジメンには 4 日間の期間が選択されました。 文献を精査した結果、研究者は、80mg/日を 4 日間投与する負荷投与レジメンが最高の安全な投与量であり、血漿の定常状態をできるだけ早く達成し、タモキシフェンの生物学的効果を観察するのに十分な時間を確保できると考えています。食道がん、有効な結論を下すことができます。 負荷投与レジメンの論理的根拠は、リクルート (タモキシフェンの開始) から生検までの時間を制限し、患者が胃内視鏡検査に参加するのに十分な状態であることを保証することです。これは、この患者のコホートが生活の質の低下を経験することがよく知られているためです。 .