Tamoxifène chez les patients atteints d'un cancer de l'œsophage

Le cancer de l'œsophage est le huitième cancer le plus répandu dans le monde, et le Royaume-Uni (Royaume-Uni) a la plus forte incidence d'adénocarcinome de l'œsophage au monde. La survie à 5 ans des patients diagnostiqués avec un cancer de l'œsophage en 2010-2011 en Angleterre et au Pays de Galles était de 15 %. La survie à dix ans pour le cancer de l'œsophage au Royaume-Uni se classe au troisième rang parmi les 20 cancers courants, et seulement un tiers des patients sont candidats à une résection chirurgicale lors de la présentation. Fait intéressant, le cancer de l'œsophage est une maladie à prédominance masculine avec un ratio hommes/femmes de 5:1 à 10:1. La plupart des preuves épidémiologiques publiées n'ont pas permis de trouver de différences dans l'exposition aux facteurs de risque connus du cancer de l'œsophage entre les deux sexes, et il a été suggéré que l'œstrogène, qui exerce son effet via les récepteurs des œstrogènes, pourrait être responsable du biais sexiste.

Des travaux récents de l'unité académique des chercheurs (Faculté de médecine et des sciences de la santé, Université de Nottingham, Royal Derby Hospital, Derby), ont révélé une expression accrue des récepteurs d'œstrogènes dans le cancer de l'œsophage par rapport à des échantillons de muqueuses normaux appariés, et une régulation à la hausse des récepteurs d'œstrogènes était associée à de mauvais résultats de survie. Cette association entre l'expression des récepteurs aux œstrogènes et le cancer de l'œsophage a également été démontrée dans de nombreuses autres études. Les recherches des chercheurs ont également montré que le blocage des récepteurs des œstrogènes à l'aide d'antagonistes hautement sélectifs (MPP et PHTPP) ou des modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes, le tamoxifène et le raloxifène, inhibait de manière significative la prolifération des cellules cancéreuses de l'œsophage in vitro (p <0,05). Des résultats similaires ont été trouvés par un autre groupe de recherche utilisant du tamoxifène et du raloxifène. À ce jour, il n'existe aucune étude publiée évaluant l'effet du tamoxifène chez les patients atteints d'adénocarcinome de l'œsophage in vivo. Les chercheurs proposent une première étude pilote pour déterminer les effets du tamoxifène à court terme sur les paramètres biologiques du cancer de l'œsophage. La détermination de toute réponse biologique permettra potentiellement une nouvelle étude de phase I pour déterminer toute réponse clinique.

La réponse biologique au traitement sera évaluée par immunohistochimie à l'aide d'un anticorps monoclonal dirigé contre Ki67, un antigène nucléaire présent tout au long du cycle cellulaire (phases GI, S, G2 et M) des cellules en prolifération mais absent des cellules quiescentes (GO). La variation en pourcentage de l'expression de Ki67 dans le tissu de biopsie du cancer de l'œsophage prélevé au moment du diagnostic (pré-tamoxifène), avec la biopsie appariée prise après 4 semaines de tamoxifène fournira des informations sur l'effet antitumoral du tamoxifène sur le cancer de l'œsophage. L'expression de Ki67 a été utilisée comme biomarqueur de la thérapie au tamoxifène dans de nombreuses études sur le cancer du sein sur des échantillons de biopsie mammaire appariés ou des échantillons de cytologie par aspiration à l'aiguille fine 20-36. Parmi les études examinées, toutes ont rapporté une diminution de l'expression de Ki67, qui était significative dans 10 études sur 18 après une médiane de 28 jours (intervalle : 14 - 84 jours) de 20 mg/jour de tamoxifène, chez une médiane de 51 patients ( 10 - 201 patients). L'utilisation de Ki67 comme biomarqueur du traitement au tamoxifène a également été utilisée dans une étude portant sur 24 patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus qui ont reçu 80 mg de tamoxifène pendant 5 jours. L'étude a rapporté une chute de l'indice d'étiquetage Ki67 médian de 5,6 % dans le tissu de biopsie avant le tamoxifène à 3,0 % après le tamoxifène (P < 0,001). Les échantillons de biopsie du cancer du col de l'utérus utilisés sont de taille similaire aux biopsies œsophagiennes que nous utiliserons dans cette étude, et nous sommes convaincus qu'une mesure de l'expression de Ki67 est le biomarqueur le plus approprié disponible pour évaluer la réponse biologique au tamoxifène.

Le tamoxifène est le traitement endocrinien de référence pour le cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs depuis plus de 30 ans, après l'approbation de la FDA par la Food and Drug Administration des États-Unis en 1977. On estime que plus de 400 000 femmes sont en vie aujourd'hui grâce au tamoxifène, et des millions d'autres ont bénéficié de soins palliatifs et d'une survie prolongée sans maladie. Il a été initialement autorisé pour une utilisation dans les maladies métastatiques, suivie d'une utilisation dans le cadre adjuvant, et a récemment été commandé pour la chimioprévention du cancer du sein par le National Institute for Health and Care Excellence. Une méta-analyse de 20 essais a montré que le traitement au tamoxifène était associé à une réduction de la récurrence de la maladie de 39 % et de la mortalité de 30 %. L'espoir est que les patients atteints d'un cancer de l'œsophage traités au tamoxifène auraient des résultats cliniques améliorés similaires à ceux observés chez les patients atteints d'un cancer du sein. Pour observer un tel bénéfice clinique, les patients devraient prendre du tamoxifène pendant une période prolongée, comme dans le cas du cancer du sein, où dans le cadre adjuvant, le traitement dure 5 ans, qui peuvent être portés à 10 ans pour encore plus de bénéfice clinique selon les preuves. rapportés dans deux récents essais de phase III. Actuellement, il n'y a pas suffisamment de preuves disponibles pour justifier une étude sur le tamoxifène à long terme chez les patients atteints d'un cancer de l'œsophage, et donc cette étude pilote initiale vise à déterminer toute réponse biologique du cancer de l'œsophage au tamoxifène à court terme.

Malgré son utilisation généralisée, la plage de concentration thérapeutique optimale in vivo pour le tamoxifène reste à établir en raison d'un manque d'études dose-réponse et d'un degré élevé de variabilité interindividuelle des niveaux d'état d'équilibre du tamoxifène et de ses métabolites. Les patients inscrits à cette étude recevront 80 mg de tamoxifène pendant les 4 premiers jours, suivis de 20 mg/jour par la suite. Ce régime a été choisi pour atteindre un état d'équilibre plasmatique plus tôt que 4 à 16 semaines après la dose standard de 20 mg/jour. Bien qu'il n'y ait pas d'études publiées indiquant le moment où l'état d'équilibre sera atteint avec notre régime de dose de charge exact, une étude de patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique a rapporté un schéma de dose de charge de 80 mg/jour pendant 7 jours suivi de 20 mg/jour par la suite, autorisé valeurs d'équilibre à atteindre en une semaine. Les études décrivant la pharmacocinétique de la dose standard de tamoxifène (10-30 mg/jour) rapportent des taux sériques à l'état d'équilibre de 100 ng/ml à 333 ng/ml, taux suffisants pour induire un arrêt de la croissance cellulaire de l'adénocarcinome œsophagien in vitro. La dose de charge de tamoxifène et le régime d'entretien proposés doivent être suffisants pour observer l'effet de la croissance des cellules cancéreuses in vivo, car les niveaux plasmatiques à l'état d'équilibre pouvant être atteints avec une telle dose sont d'une concentration suffisante pour inhiber la croissance des cellules œsophagiennes dans les deux études in vitro.

Une dose de charge de 80 mg/jour a été choisie car il s'agit de la dose la plus élevée rapportée dans la littérature qui n'est pas associée à un risque accru d'effets indésirables graves. Le tamoxifène est utilisé dans le traitement de l'infertilité depuis de nombreuses années et est homologué au Royaume-Uni pour l'infertilité anovulatoire avec des doses allant jusqu'à 80 mg/jour pendant 4 jours consécutifs. De nombreuses études rapportent des résultats avec des doses de 20 mg à 80 mg/jour pendant 3 à 8 jours, et aucun événement indésirable grave tel qu'une thromboembolie ou un accident vasculaire cérébral n'a été signalé. En plus du traitement de l'infertilité, d'autres études sur le carcinome rénal métastatique (8 semaines), le cancer du col de l'utérus (5 jours) et le cancer du sein métastatique (7 jours) ont rapporté des résultats avec 80 mg/jour et n'ont pas non plus rapporté d'effets indésirables graves. Une période de 4 jours a été choisie pour le schéma posologique de charge car il est déjà autorisé pour cette durée au Royaume-Uni et la majorité des études faisant état de la sécurité de 80 mg/jour concernent cette période. Après avoir passé en revue la littérature, les chercheurs estiment qu'un schéma posologique de charge de 80 mg/jour pendant 4 jours est la dose sûre la plus élevée qui permettra d'atteindre un état d'équilibre plasmatique aussi rapidement que possible, laissant suffisamment de temps pour observer l'effet biologique du tamoxifène sur cancer de l'œsophage, permettant de tirer des conclusions valables. La justification du régime de dose de charge est de limiter le temps entre le recrutement (début du tamoxifène) et la biopsie, en veillant à ce que les patients soient suffisamment bien pour se présenter à la gastroscopie, car il est bien connu que cette cohorte de patients connaît une détérioration de leur qualité de vie .