Tamoxifen u pacientů s rakovinou jícnu

Karcinom jícnu je celosvětově osmým nejčastějším zhoubným nádorem a Spojené království (UK) má celosvětově nejvyšší výskyt adenokarcinomu jícnu. Pětileté přežití u pacientů s diagnostikovaným karcinomem jícnu v letech 2010–2011 v Anglii a Walesu bylo 15 %. Desetileté přežití u karcinomu jícnu je ve Spojeném království třetí nejnižší z 20 běžných karcinomů a pouze jedna třetina pacientů je kandidáty na chirurgickou resekci při prezentaci. Je zajímavé, že rakovina jícnu je dominantní mužské onemocnění s poměrem muži:žena 5:1 až 10:1. Většina publikovaných epidemiologických důkazů nedokázala najít žádné rozdíly v expozici známým rizikovým faktorům rakoviny jícnu mezi oběma pohlavími a bylo navrženo, že estrogen, který uplatňuje svůj účinek prostřednictvím estrogenových receptorů, by mohl být odpovědný za genderové zkreslení.

Nedávná práce výzkumné akademické jednotky (Fakulta medicíny a zdravotnických věd, University of Nottingham, Royal Derby Hospital, Derby) zjistila zvýšenou expresi estrogenových receptorů u rakoviny jícnu ve srovnání s odpovídajícími normálními slizničními vzorky a zvýšená regulace estrogenových receptorů byla spojené se špatnými výsledky přežití. Tato souvislost mezi expresí estrogenového receptoru a rakovinou jícnu byla také prokázána v mnoha dalších studiích. Výzkum výzkumníků také ukázal, že blokování estrogenových receptorů pomocí vysoce selektivních antagonistů (MPP a PHTPP) nebo selektivních modulátorů estrogenových receptorů, tamoxifenu a raloxifenu, významně inhibovalo proliferaci buněk zhoubného nádoru jícnu in vitro (p < 0,05). Podobná zjištění zjistila další výzkumná skupina užívající tamoxifen a raloxifen. Dosud nejsou publikovány žádné studie hodnotící účinek tamoxifenu u pacientek s adenokarcinomem jícnu in vivo. Výzkumníci navrhují počáteční pilotní studii ke stanovení účinků krátkodobého tamoxifenu na biologické parametry u karcinomu jícnu. Stanovení jakékoli biologické odpovědi potenciálně umožní další studii fáze I ke stanovení jakékoli klinické odpovědi.

Biologická odpověď na léčbu bude hodnocena imunohistochemicky s použitím monoklonální protilátky proti Ki67, jadernému antigenu přítomnému v průběhu buněčného cyklu (GI, S, G2 a M fáze) proliferujících buněk, ale nepřítomném v klidových (GO) buňkách. Procentuální změna exprese Ki67 ve tkáni biopsie karcinomu jícnu odebrané při diagnóze (pre-tamoxifen) s párovou biopsií odebranou po 4 týdnech tamoxifenu poskytne informaci o protinádorovém účinku tamoxifenu na karcinom jícnu. Exprese Ki67 byla použita jako biomarker terapie tamoxifenem v četných studiích rakoviny prsu na odpovídajících vzorcích z jádrové biopsie prsu nebo na vzorcích cytologické aspirace tenkou jehlou 20-36. Z hodnocených studií všechny uváděly pokles exprese Ki67, který byl významný v 10 z 18 studií po mediánu 28 dnů (rozmezí: 14 - 84 dnů) 20 mg/den tamoxifenu, u mediánu 51 pacientů ( 10 - 201 pacientů). Použití Ki67 jako biomarkeru léčby tamoxifenem bylo také použito ve studii 24 pacientek s rakovinou děložního čípku, které dostávaly 80 mg tamoxifenu po dobu 5 dnů. Studie zaznamenala pokles středního indexu značení Ki67 z 5,6 % ve tkáni biopsie před tamoxifenem na 3,0 % po tamoxifenu (P < 0,001). Použité vzorky biopsie rakoviny děložního čípku mají podobnou velikost jako biopsie jícnu, které budeme používat v této studii, a jsme si jisti, že měření exprese Ki67 je nejvhodnějším dostupným biomarkerem pro hodnocení biologické odpovědi na tamoxifen.

Tamoxifen je zlatým standardem endokrinní léčby rakoviny prsu s pozitivním estrogenovým receptorem již více než 30 let, po schválení FDA americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv v roce 1977. Odhaduje se, že v důsledku tamoxifenu je dnes naživu více než 400 000 žen a miliony dalších mají prospěch z paliace a prodlouženého přežití bez onemocnění. Původně byl licencován pro použití u metastatického onemocnění, následovalo použití v adjuvantní léčbě a nedávno byl uveden do provozu pro chemoprevenci rakoviny prsu Národním institutem pro zdraví a péči Excellence. Metaanalýzy 20 studií ukázaly, že léčba tamoxifenem byla spojena se snížením recidivy onemocnění o 39 % a úmrtnosti o 30 %. Doufáme, že pacientky s rakovinou jícnu léčené tamoxifenem by měly zlepšené klinické výsledky podobné těm, které byly pozorovány u pacientek s rakovinou prsu. K pozorování takového klinického přínosu by pacientky musely užívat tamoxifen po delší dobu jako u karcinomu prsu, kde v adjuvantní léčbě trvá 5 let, která může být prodloužena na 10 let pro ještě další klinický přínos podle důkazů hlášeny ve dvou nedávných studiích fáze III. V současné době není k dispozici dostatek důkazů, které by ospravedlnily studii dlouhodobého tamoxifenu u pacientek s karcinomem jícnu, a proto je tato počáteční pilotní studie určena ke stanovení jakékoli biologické odpovědi karcinomu jícnu na krátkodobý tamoxifen.

Navzdory jeho širokému použití zbývá stanovit optimální rozmezí terapeutických koncentrací tamoxifenu in vivo kvůli nedostatku studií závislosti odpovědi na dávce a vysokému stupni interindividuální variability hladin tamoxifenu a jeho metabolitů v ustáleném stavu. Pacientky zařazené do této studie budou dostávat 80 mg tamoxifenu po dobu prvních 4 dnů a poté 20 mg/den. Tento režim byl zvolen k dosažení rovnovážného stavu plazmy dříve než za 4 - 16 týdnů, kdy se užívá standardní dávka 20 mg/den. Ačkoli neexistují žádné publikované studie, které by uváděly, že s naším přesným režimem nasycovací dávky bude dosaženo ustáleného stavu, studie u pacientek s metastatickým karcinomem prsu uváděla schéma nasycovací dávky 80 mg/den po dobu 7 dnů a následně 20 mg/den, povoleno ustálených hodnot, kterých má být dosaženo za jeden týden. Studie popisující farmakokinetiku standardní dávky tamoxifenu (10-30 mg/den) uvádějí sérové ​​hladiny v ustáleném stavu 100 ng/ml až 333 ng/ml, což jsou hladiny dostatečné k vyvolání zástavy růstu buněk adenokarcinomu jícnu in vitro. Nasycovací dávka tamoxifenu a navržený udržovací režim by měly být dostatečné pro pozorování účinku růstu rakovinných buněk in vivo, protože hladiny v ustáleném stavu v plazmě dosažitelné s takovou dávkou jsou dostatečné koncentrace k inhibici růstu buněk jícnu ve dvou studiích in vitro.

Nasycovací dávka 80 mg/den byla zvolena, protože jde o nejvyšší dávku uváděnou v literatuře, která není spojena se zvýšeným rizikem závažných nežádoucích účinků. Tamoxifen se používá při léčbě neplodnosti po mnoho let a je licencován pro použití ve Spojeném království pro anovulační neplodnost v dávkách až 80 mg/den po dobu 4 po sobě jdoucích dnů. Četné studie uvádějí výsledky s dávkami 20 mg - 80 mg/den po dobu 3 - 8 dnů a nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky jako tromboembolismus nebo mrtvice. Kromě léčby neplodnosti další studie metastatického renálního karcinomu (8 týdnů), karcinomu děložního čípku (5 dní) a metastatického karcinomu prsu (7 dní) uváděly výsledky s dávkou 80 mg/den a také neuváděly žádné závažné nežádoucí účinky. Pro režim nasycovací dávky bylo zvoleno období 4 dnů, protože je již povoleno pro tuto dobu ve Spojeném království a většina studií uvádějících bezpečnost 80 mg/den je pro toto časové období. Po prostudování literatury se výzkumníci domnívají, že nasycovací dávkovací režim 80 mg/den po dobu 4 dnů je nejvyšší bezpečnou dávkou, která umožní co nejrychlejší dosažení rovnovážného stavu v plazmě a poskytne dostatek času na pozorování biologického účinku tamoxifenu na rakoviny jícnu, což umožňuje učinit platné závěry. Důvodem pro režim nasycovací dávky je omezení doby od náboru (zahájení tamoxifenu) po biopsii, aby se zajistilo, že pacienti jsou dostatečně zdraví na to, aby se mohli gastroskopie zúčastnit, protože je dobře známo, že u této skupiny pacientů dochází ke zhoršení kvality života .