Tamoxifen nyelőcsőrákos betegeknél

A nyelőcsőrák a nyolcadik leggyakoribb rák világszerte, és az Egyesült Királyságban (Egyesült Királyság) a legmagasabb a nyelőcső-adenokarcinóma előfordulása a világon. A nyelőcsőrákkal diagnosztizált betegek 5 éves túlélése 2010 és 2011 között Angliában és Walesben 15% volt. A nyelőcsőrák tízéves túlélése az Egyesült Királyságban a harmadik legalacsonyabb a 20 gyakori rák közül, és csak a betegek egyharmadánál jelentkezik sebészeti reszekció a bemutatáskor. Érdekes módon a nyelőcsőrák egy férfi domináns betegség, a férfi-nő arány 5:1 és 10:1 között van. A legtöbb publikált epidemiológiai bizonyíték nem talált különbséget a nyelőcsőrák ismert kockázati tényezőinek való kitettségben a két nem között, és felvetették, hogy az ösztrogén, amely az ösztrogénreceptorokon keresztül fejti ki hatását, lehet felelős a nemi torzításért.

A kutatók akadémiai egysége (Nottinghami Egyetem Orvosi és Egészségtudományi Kara, Royal Derby Hospital, Derby) legutóbbi munkája az ösztrogénreceptorok fokozott expresszióját találta nyelőcsőrákban a megfelelő normál nyálkahártya-mintákhoz képest, és az ösztrogénreceptorok fokozott szabályozását. rossz túlélési eredménnyel járnak. Ezt az összefüggést az ösztrogénreceptor-expresszió és a nyelőcsőrák között számos más tanulmány is kimutatta. A kutatók kutatása azt is kimutatta, hogy az ösztrogénreceptorok blokkolása erősen szelektív antagonistákkal (MPP és PHTPP) vagy a szelektív ösztrogénreceptor-modulátorokkal, a tamoxifen és a raloxifen szignifikánsan gátolta a nyelőcsőráksejtek in vitro proliferációját (p <0,05). Hasonló eredményeket talált egy másik, tamoxifent és raloxifent használó kutatócsoport is. A mai napig nem publikáltak olyan tanulmányokat, amelyek a tamoxifen hatását értékelték volna nyelőcső-adenokarcinómában szenvedő betegeknél in vivo. A kutatók egy kezdeti kísérleti vizsgálatot javasolnak a rövid távú tamoxifen nyelőcsőrák biológiai paramétereire gyakorolt ​​hatásának meghatározására. Bármely biológiai válasz meghatározása potenciálisan lehetővé teszi egy további I. fázisú vizsgálat elvégzését bármely klinikai válasz meghatározására.

A kezelésre adott biológiai választ immunhisztokémiával értékelik, a Ki67 elleni monoklonális antitestet használva, amely a proliferáló sejtek sejtciklusában (GI, S, G2 és M fázisok) végig jelen lévő, de nyugalmi (GO) sejtekben hiányzó nukleáris antigén. A Ki67 expressziójának százalékos változása a diagnóziskor vett nyelőcsőrák biopsziás szövetben (pre-tamoxifen), valamint a 4 hetes tamoxifen után vett páros biopsziával, információt szolgáltat a tamoxifen nyelőcsőrákra kifejtett daganatellenes hatásáról. A Ki67 expressziót a tamoxifen terápia biomarkereként használták számos emlőrák-vizsgálatban, megfelelő emlőmag-biopsziás mintákon vagy finom tűs aspirációs citológiai mintákon 20-36. Az áttekintett vizsgálatok közül mindegyik a Ki67 expressziójának csökkenését jelentette, ami 18 vizsgálatból 10-ben szignifikáns volt 28 napos (14-84 napos) 20 mg/nap tamoxifen medián alkalmazása után, átlagosan 51 betegnél. 10-201 beteg). A Ki67-et a tamoxifen-terápia biomarkereként egy 24 méhnyakrákos beteg bevonásával végzett vizsgálatban is alkalmazták, akik 80 mg tamoxifent kaptak 5 napig. A tanulmány szerint a medián Ki67 jelölési index a tamoxifen biopszia előtti 5,6%-ról a tamoxifen után 3,0%-ra esett (P < 0,001). A felhasznált méhnyakrák-biopsziás minták mérete hasonló a jelen tanulmányban használt nyelőcső-biopsziákhoz, és biztosak vagyunk abban, hogy a Ki67-expresszió mérése a legmegfelelőbb biomarker a tamoxifenre adott biológiai válasz értékelésére.

A tamoxifen az ösztrogénreceptor-pozitív emlőrák arany standard endokrin kezelése több mint 30 éve, miután az FDA 1977-ben jóváhagyta az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala. Becslések szerint ma több mint 400 000 nő él a tamoxifen hatására, és további milliók részesültek a palliációból és a meghosszabbított betegségmentes túlélésből. Kezdetben metasztatikus betegségekben való használatra engedélyezték, majd adjuváns alkalmazásra, és nemrégiben az Országos Egészségügyi és Gondozási Kiválósági Intézet emlőrák kemoprevenciójára bízta. 20 vizsgálat metaanalízise kimutatta, hogy a tamoxifen-kezelés a betegség kiújulásának 39%-os csökkenésével és a mortalitás 30%-os csökkenésével járt. A remény az, hogy a tamoxifennel kezelt nyelőcsőrákos betegek klinikai kimenetele hasonló az emlőrákos betegeknél megfigyeltekhez. Az ilyen klinikai előnyök megfigyeléséhez a betegeknek hosszabb ideig kellene tamoxifent szedniük, mint például az emlőrákban, ahol adjuváns kezelésben a kezelés 5 évig tart, amely bizonyítékok szerint 10 évre növelhető a további klinikai előnyök érdekében. két közelmúltbeli fázis III vizsgálatban számoltak be. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték a nyelőcsőrákban szenvedő betegek hosszú távú tamoxifenének vizsgálatára, ezért ez a kezdeti kísérleti vizsgálat célja a nyelőcsőrák bármilyen biológiai válaszának meghatározása a rövid távú tamoxifenre.

Széles körben elterjedt alkalmazása ellenére a tamoxifen optimális in vivo terápiás koncentrációtartományát még meg kell határozni, mivel hiányoznak a dózis-válasz vizsgálatok, és a tamoxifen és metabolitjainak egyensúlyi állapotában nagy az egyének közötti variabilitás. A vizsgálatba bevont betegek 80 mg tamoxifent kapnak az első 4 napban, majd ezt követően napi 20 mg-ot. Ezt a sémát úgy választották ki, hogy a plazma egyensúlyi állapotát hamarabb érjék el, mint 4-16 hét múlva, amikor a szokásos napi 20 mg-os adagot alkalmazzák. Bár nincsenek publikált tanulmányok arról, hogy a pontos telítő adagolási rendünkkel az időbeli egyensúlyi állapotot elérjük, egy metasztatikus emlőrákos betegek vizsgálata szerint 80 mg/nap telítő adagolásról számoltak be 7 napig, majd ezt követően 20 mg/nap. steady-state értékeket kell elérni egy héten belül. A standard dózisú tamoxifen (10-30 mg/nap) farmakokinetikáját leíró vizsgálatok 100 ng/ml és 333 ng/ml közötti egyensúlyi szérumszintekről számoltak be, amelyek elegendőek a nyelőcső adenokarcinóma sejtek növekedésének in vitro leállításához. A tamoxifen telítő dózisának és a javasolt fenntartó kezelési rendnek elegendőnek kell lennie a rákos sejtek növekedésének in vivo hatásának megfigyeléséhez, mivel az ilyen dózissal elérhető plazma egyensúlyi szintek elegendőek ahhoz, hogy gátolja a nyelőcsősejtek növekedését a két in vitro vizsgálatban.

A 80 mg/nap telítő dózist választották, mivel ez a szakirodalomban közölt legmagasabb dózis, amely nem jár együtt a súlyos mellékhatások fokozott kockázatával. A tamoxifent sok éve használják meddőségi kezelésben, és az Egyesült Királyságban az anovulációs meddőség kezelésére engedélyezett, legfeljebb napi 80 mg-os adaggal, 4 egymást követő napon. Számos tanulmány számol be 3-8 napon át tartó 20 mg-80 mg/nap dózisok kimeneteléről, és nem jelentettek olyan súlyos mellékhatásokat, mint például a thromboembolia vagy a stroke. A meddőségi kezelésen kívül a metasztatikus vesesejtes karcinóma (8 hét), a méhnyakrák (5 nap) és az áttétes emlőrák (7 nap) vizsgálatai 80 mg/nap adagolás esetén is eredményt jelentettek, és nem számoltak be semmilyen súlyos mellékhatásról. A telítő adagolási rendhez 4 napos időszakot választottak, mivel az Egyesült Királyságban már engedélyezett erre az időtartamra, és a napi 80 mg biztonságosságáról szóló tanulmányok többsége erre az időszakra vonatkozik. Az irodalom áttekintése után a kutatók úgy érzik, hogy a 80 mg/nap telítő adagolási rend 4 napig a legmagasabb biztonságos dózis, amely lehetővé teszi a plazma egyensúlyi állapot mielőbbi elérését, elegendő időt hagyva a tamoxifen biológiai hatásának megfigyelésére. nyelőcsőrák, ami lehetővé teszi érvényes következtetések levonását. A telítő adagolási rend indoklása az, hogy korlátozzák a felvételtől (tamoxifen megkezdése) a biopsziáig eltelt időt, biztosítva, hogy a betegek elég jól legyenek ahhoz, hogy részt vegyenek a gyomortükrözésen, mivel köztudott, hogy ez a szabadalomcsoport életminősége romlik. .