Tamoxifen hos patienter med esophageal cancer

Spiserørskræft er den ottende hyppigste kræftsygdom på verdensplan, og Det Forenede Kongerige (UK) har verdens højeste forekomst af adenokarcinom i spiserøret. 5-års overlevelsen for patienter diagnosticeret med esophageal cancer i 2010-2011 i England og Wales var 15 %. Ti års overlevelse for esophageal cancer i Storbritannien rangerer den tredje laveste ud af 20 almindelige kræftformer, og kun en tredjedel af patienterne er kandidater til kirurgisk resektion ved præsentationen. Interessant nok er kræft i spiserøret en mandlig dominerende sygdom med et forhold mellem mand og kvinde på 5:1 til 10:1. De fleste publicerede epidemiologiske beviser har ikke været i stand til at finde nogen forskelle i eksponering for kendte risikofaktorer for spiserørskræft mellem de to køn, og det er blevet foreslået, at østrogen, som udøver sin virkning via østrogenreceptorer, kunne være ansvarlig for kønsbias.

Nyligt arbejde fra efterforskernes akademiske enhed (Fakultet for Medicin og Sundhedsvidenskab, University of Nottingham, Royal Derby Hospital, Derby) fandt øget ekspression af østrogenreceptorer i esophageal cancer sammenlignet med matchede normale slimhindeprøver, og opregulering af østrogenreceptorer var forbundet med dårlige overlevelsesresultater. Denne sammenhæng mellem østrogenreceptorekspression og esophageal cancer er også blevet påvist i adskillige andre undersøgelser. Efterforskernes forskning viste også, at blokering af østrogenreceptorer ved hjælp af meget selektive antagonister (MPP og PHTPP) eller de selektive østrogenreceptormodulatorer, tamoxifen og raloxifen signifikant hæmmede esophageal cancercelleproliferation in vitro (p <0,05). Lignende resultater er blevet fundet af en anden forskergruppe, der bruger tamoxifen og raloxifen. Til dato er der ingen publicerede undersøgelser, der vurderer effekten af ​​tamoxifen hos patienter med oesophagealt adenokarcinom in vivo. Efterforskerne foreslår en indledende pilotundersøgelse for at bestemme virkningerne af kortvarig tamoxifen på biologiske parametre i spiserørskræft. Bestemmelse af ethvert biologisk respons vil potentielt muliggøre en yderligere fase I-undersøgelse for at bestemme ethvert klinisk respons.

Det biologiske respons på behandling vil blive vurderet ved immunhistokemi ved anvendelse af et monoklonalt antistof mod Ki67, et nukleart antigen, der er til stede i hele cellecyklussen (GI, S, G2 og M faser) af prolifererende celler, men fraværende i hvilende (GO) celler. Den procentvise ændring af Ki67-ekspression i esophageal cancer biopsi-væv taget ved diagnose (pretamoxifen), med den parrede biopsi taget efter 4 ugers tamoxifen vil give information om antitumoreffekten af ​​tamoxifen på esophageal cancer. Ki67-ekspression er blevet brugt som en biomarkør for tamoxifen-terapi i adskillige brystkræftundersøgelser på matchede brystkernebiopsiprøver eller finnålsaspirationscytologiske prøver 20-36. Af de gennemgåede undersøgelser rapporterede alle et fald i Ki67-ekspression, som var signifikant i 10 ud af 18 undersøgelser efter en median på 28 dage (interval: 14 - 84 dage) på 20 mg/dag af tamoxifen, i en median på 51 patienter ( 10 - 201 patienter). Anvendelsen af ​​Ki67 som biomarkør for tamoxifenbehandling er også blevet brugt i en undersøgelse af 24 patienter med livmoderhalskræft, som fik 80 mg tamoxifen i 5 dage. Undersøgelsen rapporterede et fald i median Ki67 Labeling Index fra 5,6 % i pre-tamoxifen-biopsivævet til 3,0 % post-tamoxifen (P < 0,001). De anvendte livmoderhalskræftbiopsiprøver svarer i størrelse til de esophageale biopsier, vi vil bruge i denne undersøgelse, og vi er sikre på, at et mål for Ki67-ekspression er den mest egnede biomarkør, der er tilgængelig til at vurdere den biologiske respons på tamoxifen.

Tamoxifen har været den gyldne endokrine behandling for østrogenreceptor-positiv brystkræft i over 30 år, efter FDA-godkendelse af US Food and Drug Administration i 1977. Det anslås, at mere end 400.000 kvinder er i live i dag som følge af tamoxifen, og millioner flere har nydt godt af palliation og forlænget sygdomsfri overlevelse. Det blev oprindeligt godkendt til brug ved metastatisk sygdom, efterfulgt af brug i adjuverende omgivelser og er for nylig blevet bestilt til kemoforebyggelse af brystkræft af National Institute for Health and Care Excellence. En meta-analyse af 20 forsøg viste, at tamoxifenbehandling var forbundet med en reduktion i sygdomstilbagefald på 39 % og dødelighed med 30 %. Håbet er, at patienter med spiserørskræft behandlet med tamoxifen vil have forbedrede kliniske resultater svarende til dem, der er observeret hos patienter med brystkræft. For at observere en sådan klinisk fordel vil patienterne skulle tage tamoxifen i en længere periode som ved brystkræft, hvor behandlingen i adjuverende omgivelser er i 5 år, hvilket kan øges til 10 år for endnu yderligere klinisk fordel ifølge beviser rapporteret i to nylige fase III forsøg. I øjeblikket er der ikke tilstrækkelig evidens tilgængelig til at retfærdiggøre en undersøgelse af langvarig tamoxifen hos patienter med esophageal cancer, og derfor skal denne indledende pilotundersøgelse bestemme enhver biologisk respons af esophageal cancer på kortvarig tamoxifen.

På trods af dets udbredte anvendelse, er det optimale in vivo terapeutiske koncentrationsområde for tamoxifen endnu ikke fastlagt på grund af mangel på dosis-respons undersøgelser og en høj grad af interindividuel variabilitet i steady-state niveauer af tamoxifen og dets metabolitter. Patienter, der er inkluderet i denne undersøgelse, vil modtage 80 mg tamoxifen i de første 4 dage efterfulgt af 20 mg/dag derefter. Dette regime blev valgt for at opnå en plasma-steady state hurtigere end 4-16 uger, som den tager på standarddosis på 20 mg/dag. Selvom der ikke er offentliggjorte undersøgelser, der rapporterer, at steady state vil blive opnået med vores nøjagtige ladningsdosisregime, rapporterede en undersøgelse af patienter med metastaserende brystkræft et startdosisprogram på 80 mg/dag i 7 dage efterfulgt af 20 mg/dag derefter, tilladt steady-state værdier, der skal nås på en uge. Undersøgelser, der beskriver farmakokinetikken af ​​standarddosis tamoxifen (10-30 mg/dag), rapporterer steady state serumniveauer på 100 ng/ml til 333 ng/ml, niveauer tilstrækkelige til at inducere øsofagus adenokarcinom cellevækststop in vitro. Den foreslåede ladningsdosis af tamoxifen og vedligeholdelsesregimen bør være tilstrækkelig til at observere effekten af ​​cancercellevækst in vivo, da de plasma-steady state-niveauer, der kan opnås med en sådan dosis, er af tilstrækkelig koncentration til at hæmme esophageal cellevækst i de to in vitro undersøgelser.

En startdosis på 80 mg/dag blev valgt, da det er den højeste dosis rapporteret i litteraturen, som ikke er forbundet med en øget risiko for alvorlige bivirkninger. Tamoxifen har været brugt i infertilitetsbehandling i mange år og er godkendt til brug i Storbritannien til anovulatorisk infertilitet med doser på op til 80 mg/dag i 4 på hinanden følgende dage. Talrige undersøgelser rapporterer resultater med doser på 20 mg - 80 mg/dag i 3 - 8 dage, og ingen alvorlige bivirkninger såsom tromboemboli eller slagtilfælde er blevet rapporteret. Ud over infertilitetsbehandling har andre undersøgelser af metastatisk nyrecellecarcinom (8 uger), livmoderhalskræft (5 dage) og metastatisk brystkræft (7 dage) rapporteret resultater med 80 mg/dag og rapporterer heller ikke nogen alvorlige bivirkninger. En periode på 4 dage blev valgt til startdosisregimet, da det allerede er godkendt til denne varighed i Storbritannien, og størstedelen af ​​undersøgelser, der rapporterer sikkerheden på 80 mg/dag, er for denne tidsperiode. Efter at have gennemgået litteraturen mener forskerne, at et startdosisregime på 80 mg/dag i 4 dage er den højeste sikre dosis, som vil gøre det muligt at opnå en plasma-steady state så hurtigt som muligt, hvilket giver tilstrækkelig tid til at observere den biologiske effekt af tamoxifen på kræft i spiserøret, hvilket gør det muligt at drage valide konklusioner. Begrundelsen for ladningsdosisregimet er at begrænse tiden fra rekruttering (start af tamoxifen) til biopsi, hvilket sikrer, at patienterne er raske nok til at deltage i gastroskopi, da det er velkendt, at denne kohorte af patenter oplever en forringelse af deres livskvalitet .