Tamoksyfen u pacjentów z rakiem przełyku

Rak przełyku jest ósmym najczęściej występującym nowotworem na świecie, a Wielka Brytania (UK) ma najwyższą na świecie częstość występowania gruczolakoraka przełyku. Pięcioletnie przeżycie pacjentów, u których zdiagnozowano raka przełyku w latach 2010-2011 w Anglii i Walii, wyniosło 15%. Dziesięcioletnie przeżycie w przypadku raka przełyku w Wielkiej Brytanii plasuje się na trzecim najniższym miejscu spośród 20 powszechnych nowotworów, a tylko jedna trzecia pacjentów jest kandydatami do resekcji chirurgicznej w momencie zgłoszenia. Co ciekawe, rak przełyku jest chorobą dominującą u mężczyzn, w której stosunek mężczyzn do kobiet wynosi od 5:1 do 10:1. W większości opublikowanych danych epidemiologicznych nie udało się znaleźć żadnych różnic w narażeniu na znane czynniki ryzyka raka przełyku między obiema płciami i zasugerowano, że estrogen, który wywiera swoje działanie poprzez receptory estrogenowe, może być odpowiedzialny za uprzedzenia płciowe.

Niedawna praca badaczy z jednostki akademickiej (Wydział Medycyny i Nauk o Zdrowiu, University of Nottingham, Royal Derby Hospital, Derby) wykazała zwiększoną ekspresję receptorów estrogenowych w raku przełyku w porównaniu z dopasowanymi próbkami normalnej błony śluzowej, a regulacja w górę receptorów estrogenowych była wiąże się ze złymi wynikami przeżycia. Ten związek między ekspresją receptora estrogenowego a rakiem przełyku wykazano również w wielu innych badaniach. Badania badaczy wykazały również, że blokowanie receptorów estrogenowych za pomocą wysoce selektywnych antagonistów (MPP i PHTPP) lub selektywnych modulatorów receptorów estrogenowych, tamoksyfenu i raloksyfenu, istotnie hamowało proliferację komórek raka przełyku in vitro (p <0,05). Podobne wyniki zostały znalezione przez inną grupę badawczą stosującą tamoksyfen i raloksyfen. Do tej pory nie opublikowano badań oceniających wpływ tamoksyfenu u chorych na gruczolakoraka przełyku in vivo. Badacze proponują wstępne badanie pilotażowe w celu określenia wpływu krótkotrwałego stosowania tamoksyfenu na parametry biologiczne raka przełyku. Określenie jakiejkolwiek odpowiedzi biologicznej potencjalnie umożliwi dalsze badanie fazy I w celu określenia jakiejkolwiek odpowiedzi klinicznej.

Biologiczna odpowiedź na leczenie zostanie oceniona metodą immunohistochemiczną przy użyciu przeciwciała monoklonalnego przeciwko Ki67, antygenowi jądrowemu obecnemu w całym cyklu komórkowym (fazy GI, S, G2 i M) proliferujących komórek, ale nieobecnemu w komórkach spoczynkowych (GO). Procentowa zmiana ekspresji Ki67 w tkance biopsyjnej raka przełyku pobranej w chwili rozpoznania (pre-tamoksyfen) z parą biopsji pobranych po 4 tygodniach tamoksyfenu dostarczy informacji o działaniu przeciwnowotworowym tamoksyfenu na raka przełyku. Ekspresja Ki67 została wykorzystana jako biomarker terapii tamoksyfenem w licznych badaniach raka piersi na dobranych próbkach biopsji gruboigłowej piersi lub próbkach cytologii aspiracyjnej cienkoigłowej 20-36. We wszystkich ocenianych badaniach stwierdzono zmniejszenie ekspresji Ki67, które było istotne w 10 z 18 badań po medianie 28 dni (zakres: 14-84 dni) podawania tamoksyfenu w dawce 20 mg/dobę, u mediany 51 pacjentów ( 10 - 201 pacjentów). Wykorzystanie Ki67 jako biomarkera terapii tamoksyfenem zostało również wykorzystane w badaniu 24 pacjentek z rakiem szyjki macicy, które otrzymywały tamoksyfen w dawce 80 mg przez 5 dni. W badaniu odnotowano spadek mediany wskaźnika znakowania Ki67 z 5,6% w tkance biopsyjnej przed podaniem tamoksyfenu do 3,0% po zastosowaniu tamoksyfenu (p < 0,001). Zastosowane próbki biopsji raka szyjki macicy są podobne pod względem wielkości do biopsji przełyku, których będziemy używać w tym badaniu, i jesteśmy przekonani, że pomiar ekspresji Ki67 jest najbardziej odpowiednim dostępnym biomarkerem do oceny odpowiedzi biologicznej na tamoksyfen.

Tamoksyfen jest złotym standardem leczenia hormonalnego raka piersi z obecnością receptorów estrogenowych od ponad 30 lat, po zatwierdzeniu przez FDA przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków w 1977 roku. Szacuje się, że dzięki tamoksyfenowi żyje obecnie ponad 400 000 kobiet, a kolejne miliony skorzystały z leczenia paliatywnego i przedłużonego przeżycia wolnego od choroby. Początkowo był dopuszczony do stosowania w chorobie przerzutowej, a następnie w leczeniu uzupełniającym, a ostatnio został zlecony do chemoprewencji raka piersi przez National Institute for Health and Care Excellence. Metaanalizy 20 badań wykazały, że leczenie tamoksyfenem wiązało się ze zmniejszeniem nawrotów choroby o 39% i śmiertelności o 30%. Istnieje nadzieja, że ​​pacjenci z rakiem przełyku leczeni tamoksyfenem uzyskają lepsze wyniki kliniczne podobne do obserwowanych u pacjentów z rakiem piersi. Aby zaobserwować taką korzyść kliniczną, pacjentki musiałyby przyjmować tamoksyfen przez dłuższy czas, tak jak w raku piersi, gdzie w leczeniu uzupełniającym leczenie trwa 5 lat, które zgodnie z dowodami można wydłużyć do 10 lat, aby uzyskać jeszcze dalsze korzyści kliniczne zgłoszono w dwóch ostatnich badaniach III fazy. Obecnie nie ma wystarczających dowodów uzasadniających długoterminowe badanie tamoksyfenu u pacjentów z rakiem przełyku, dlatego to wstępne badanie pilotażowe ma na celu określenie biologicznej odpowiedzi raka przełyku na krótkotrwały tamoksyfen.

Pomimo jego powszechnego stosowania, optymalny zakres terapeutycznych stężeń tamoksyfenu in vivo pozostaje do ustalenia ze względu na brak badań zależności dawka-odpowiedź oraz wysoki stopień zmienności międzyosobniczej stężeń tamoksyfenu i jego metabolitów w stanie stacjonarnym. Pacjenci włączeni do tego badania będą otrzymywać 80 mg tamoksyfenu przez pierwsze 4 dni, a następnie 20 mg/dzień. Schemat ten wybrano w celu osiągnięcia stanu stacjonarnego w osoczu wcześniej niż po 4-16 tygodniach przyjmowania standardowej dawki 20 mg/dobę. Chociaż nie ma opublikowanych badań opisujących czas osiągnięcia stanu stacjonarnego przy zastosowaniu naszego dokładnego schematu dawkowania wysycającego, badanie pacjentów z rakiem piersi z przerzutami wykazało schemat dawki wysycającej 80 mg/dobę przez 7 dni, a następnie 20 mg/dobę, co pozwoliło wartości stanu ustalonego, które mają zostać osiągnięte w ciągu jednego tygodnia. Badania opisujące farmakokinetykę standardowej dawki tamoksyfenu (10-30 mg/dobę) wykazały, że stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym mieści się w zakresie od 100 ng/ml do 333 ng/ml, czyli jest wystarczające do in vitro zatrzymania wzrostu komórek gruczolakoraka przełyku. Proponowana dawka nasycająca tamoksyfenu i schemat leczenia podtrzymującego powinny być wystarczające do zaobserwowania wpływu wzrostu komórek nowotworowych in vivo, ponieważ stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym możliwe do uzyskania przy takiej dawce mają stężenie wystarczające do zahamowania wzrostu komórek przełyku w dwóch badaniach in vitro.

Wybrano dawkę nasycającą 80 mg/dobę, ponieważ jest to najwyższa dawka opisana w piśmiennictwie, która nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem poważnych zdarzeń niepożądanych. Tamoksyfen jest stosowany w leczeniu niepłodności od wielu lat i jest zarejestrowany w Wielkiej Brytanii do stosowania w przypadku niepłodności bezowulacyjnej w dawkach do 80 mg/dobę przez 4 kolejne dni. Liczne badania wykazały wyniki przy dawkach 20 mg - 80 mg / dobę przez 3 - 8 dni i nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych, takich jak choroba zakrzepowo-zatorowa lub udar. Poza leczeniem niepłodności, inne badania raka nerkowokomórkowego z przerzutami (8 tygodni), raka szyjki macicy (5 dni) i raka piersi z przerzutami (7 dni) wykazały wyniki leczenia przy dawce 80 mg/dobę i również nie odnotowano żadnych poważnych działań niepożądanych. Wybrano okres 4 dni dla schematu podawania dawki nasycającej, ponieważ jest on już zarejestrowany w Wielkiej Brytanii na ten czas, a większość badań dotyczących bezpieczeństwa dawki 80 mg/dobę dotyczy tego okresu. Po zapoznaniu się z literaturą badacze uznali, że dawka nasycająca wynosząca 80 mg/dobę przez 4 dni jest najwyższą bezpieczną dawką, która pozwoli na jak najszybsze osiągnięcie stanu stacjonarnego w osoczu, dając wystarczająco dużo czasu na obserwację biologicznego wpływu tamoksyfenu na raka przełyku, co pozwala na wyciągnięcie prawidłowych wniosków. Uzasadnieniem schematu podawania dawki wysycającej jest ograniczenie czasu od rekrutacji (rozpoczęcie stosowania tamoksyfenu) do biopsji, zapewniając stan zdrowia pacjentów wystarczający do przybycia na gastroskopię, ponieważ dobrze wiadomo, że ta kohorta pacjentów doświadcza pogorszenia jakości życia .