Тамоксифен у пациентов с раком пищевода

Рак пищевода является восьмым по распространенности раком в мире, а в Соединенном Королевстве (Великобритания) отмечается самый высокий уровень заболеваемости аденокарциномой пищевода в мире. Пятилетняя выживаемость пациентов с диагнозом рак пищевода в 2010-2011 гг. в Англии и Уэльсе составила 15%. Десятилетняя выживаемость при раке пищевода в Великобритании занимает третье место среди 20 распространенных видов рака, и только треть пациентов являются кандидатами на хирургическую резекцию при поступлении. Интересно, что рак пищевода является преимущественно мужским заболеванием с соотношением мужчин и женщин от 5:1 до 10:1. В большинстве опубликованных эпидемиологических данных не удалось найти каких-либо различий в воздействии известных факторов риска рака пищевода между двумя полами, и было высказано предположение, что эстроген, который оказывает свое действие через рецепторы эстрогена, может быть ответственным за гендерную предвзятость.

Недавняя работа исследовательского академического подразделения (факультет медицины и медицинских наук, Ноттингемский университет, Королевская больница Дерби, Дерби) выявила повышенную экспрессию рецепторов эстрогена при раке пищевода по сравнению с нормальными образцами слизистой оболочки, а также активацию рецепторов эстрогена. связаны с плохими результатами выживания. Эта связь между экспрессией рецепторов эстрогена и раком пищевода также была продемонстрирована во многих других исследованиях. Исследование исследователей также показало, что блокирование рецепторов эстрогена с использованием высокоселективных антагонистов (MPP и PHTPP) или селективных модуляторов рецепторов эстрогена, тамоксифена и ралоксифена значительно ингибировало пролиферацию раковых клеток пищевода in vitro (p <0,05). Аналогичные результаты были получены другой исследовательской группой, использующей тамоксифен и ралоксифен. На сегодняшний день нет опубликованных исследований, оценивающих эффект тамоксифена у пациентов с аденокарциномой пищевода in vivo. Исследователи предлагают первоначальное пилотное исследование для определения влияния кратковременного приема тамоксифена на биологические параметры при раке пищевода. Определение любого биологического ответа потенциально позволит провести дальнейшее исследование фазы I для определения любого клинического ответа.

Биологический ответ на лечение будет оцениваться с помощью иммуногистохимии с использованием моноклонального антитела к Ki67, ядерному антигену, присутствующему на протяжении всего клеточного цикла (фазы GI, S, G2 и M) пролиферирующих клеток, но отсутствующему в покоящихся (GO) клетках. Процентное изменение экспрессии Ki67 в ткани биопсии рака пищевода, взятой при постановке диагноза (претамоксифен), с парной биопсией, взятой через 4 недели тамоксифена, предоставит информацию о противоопухолевом действии тамоксифена на рак пищевода. Экспрессия Ki67 использовалась в качестве биомаркера терапии тамоксифеном в многочисленных исследованиях рака молочной железы на соответствующих образцах биопсии ядра молочной железы или цитологических образцах тонкоигольной аспирации 20-36. Во всех рассмотренных исследованиях сообщалось об уменьшении экспрессии Ki67, которое было значительным в 10 из 18 исследований после медианы 28 дней (диапазон: 14–84 дня) приема тамоксифена по 20 мг/день, в среднем у 51 пациента. 10 - 201 пациент). Использование Ki67 в качестве биомаркера терапии тамоксифеном также использовалось в исследовании 24 пациентов с раком шейки матки, которые получали 80 мг тамоксифена в течение 5 дней. В исследовании сообщалось о снижении медианного индекса мечения Ki67 с 5,6% в биопсийной ткани до тамоксифена до 3,0% после тамоксифена (P <0,001). Используемые образцы биопсии рака шейки матки аналогичны по размеру биоптатам пищевода, которые мы будем использовать в этом исследовании, и мы уверены, что мера экспрессии Ki67 является наиболее подходящим биомаркером, доступным для оценки биологического ответа на тамоксифен.

Тамоксифен был золотым стандартом эндокринного лечения рака молочной железы с положительной реакцией на эстрогеновые рецепторы более 30 лет после одобрения FDA Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 1977 году. Подсчитано, что более 400 000 женщин живы сегодня благодаря тамоксифену, и миллионы других выиграли от паллиативной помощи и увеличения безрецидивной выживаемости. Первоначально он был лицензирован для использования при метастатическом заболевании, затем был использован в качестве адъювантной терапии, а недавно Национальный институт здравоохранения и передового опыта в области здравоохранения одобрил его использование для химиопрофилактики рака молочной железы. Метаанализ 20 исследований показал, что лечение тамоксифеном было связано со снижением частоты рецидивов заболевания на 39% и смертности на 30%. Есть надежда, что у пациентов с раком пищевода, получающих лечение тамоксифеном, будут улучшены клинические результаты, аналогичные тем, которые наблюдаются у пациентов с раком молочной железы. Чтобы наблюдать такой клинический эффект, пациенты должны были бы принимать тамоксифен в течение длительного периода времени, как при раке молочной железы, где в адъювантных условиях лечение длится 5 лет, который может быть увеличен до 10 лет для получения еще большего клинического эффекта согласно доказательствам. сообщалось в двух недавних исследованиях фазы III. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы обосновать исследование долгосрочного приема тамоксифена у пациентов с раком пищевода, поэтому это начальное пилотное исследование предназначено для определения биологического ответа рака пищевода на краткосрочное введение тамоксифена.

Несмотря на его широкое использование, оптимальный диапазон терапевтических концентраций тамоксифена in vivo еще предстоит установить из-за отсутствия исследований доза-реакция и высокой степени межиндивидуальной вариабельности равновесных уровней тамоксифена и его метаболитов. Пациенты, включенные в это исследование, будут получать 80 мг тамоксифена в течение первых 4 дней, а затем по 20 мг/день. Эта схема была выбрана для достижения равновесного состояния в плазме раньше, чем через 4-16 недель после стандартной дозы 20 мг/сут. Несмотря на то, что нет опубликованных исследований, в которых сообщалось бы о том, что стабильное состояние во времени будет достигнуто при нашем точном режиме нагрузочной дозы, в исследовании пациентов с метастатическим раком молочной железы сообщалось о схеме нагрузочной дозы 80 мг/день в течение 7 дней, а затем 20 мг/день после этого, разрешено. установившиеся значения должны быть достигнуты в течение одной недели. Исследования, описывающие фармакокинетику тамоксифена в стандартной дозе (10-30 мг/день), сообщают о стационарных уровнях в сыворотке от 100 нг/мл до 333 нг/мл, уровнях, достаточных для того, чтобы вызвать остановку роста клеток аденокарциномы пищевода in vitro. Нагрузочная доза тамоксифена и предлагаемый поддерживающий режим должны быть достаточными для наблюдения за эффектом роста раковых клеток in vivo, поскольку равновесные уровни в плазме, достижимые с такой дозой, имеют достаточную концентрацию для ингибирования роста клеток пищевода в двух исследованиях in vitro.

Нагрузочная доза 80 мг/день была выбрана, поскольку это самая высокая доза, о которой сообщалось в литературе и которая не связана с повышенным риском серьезных нежелательных явлений. Тамоксифен используется для лечения бесплодия в течение многих лет и лицензирован для применения в Великобритании при ановуляторном бесплодии в дозах до 80 мг/сутки в течение 4 дней подряд. В многочисленных исследованиях сообщается о результатах применения доз 20–80 мг/сут в течение 3–8 дней, при этом не сообщалось о серьезных нежелательных явлениях, таких как тромбоэмболия или инсульт. В дополнение к лечению бесплодия в других исследованиях метастатического почечно-клеточного рака (8 недель), рака шейки матки (5 дней) и метастатического рака молочной железы (7 дней) сообщалось об исходах при приеме 80 мг/день, а также не сообщалось о каких-либо серьезных побочных эффектах. Для режима нагрузочной дозы был выбран период в 4 дня, так как он уже лицензирован для этой продолжительности в Великобритании, и большинство исследований, сообщающих о безопасности 80 мг/сутки, относятся к этому периоду времени. Изучив литературу, исследователи считают, что нагрузочная доза 80 мг/сут в течение 4 дней является самой высокой безопасной дозой, которая позволит как можно быстрее достичь равновесного состояния в плазме, что дает достаточно времени для наблюдения биологического действия тамоксифена на рак пищевода, что позволяет сделать обоснованные выводы. Обоснование режима нагрузочной дозы состоит в том, чтобы ограничить время от набора (начало приема тамоксифена) до биопсии, гарантируя, что пациенты достаточно хорошо себя чувствуют, чтобы пройти гастроскопию, поскольку хорошо известно, что у этой когорты пациентов наблюдается ухудшение качества жизни. .