Tamoxifen hos pasienter med spiserørskreft

Spiserørskreft er den åttende vanligste kreftformen på verdensbasis, og Storbritannia (Storbritannia) har verdens høyeste forekomst av adenokarsinom i spiserøret. 5-års overlevelse for pasienter diagnostisert med øsofaguskreft i løpet av 2010-2011 i England og Wales var 15 %. Ti års overlevelse for spiserørskreft i Storbritannia rangerer den tredje laveste av 20 vanlige kreftformer, og bare en tredjedel av pasientene er kandidater for kirurgisk reseksjon ved presentasjonen. Interessant nok er spiserørskreft en mannlig dominerende sykdom med et forhold mellom mann og kvinne på 5:1 til 10:1. De fleste publiserte epidemiologiske bevis har ikke klart å finne noen forskjeller i eksponering for kjente risikofaktorer for spiserørskreft mellom de to kjønnene, og det har blitt antydet at østrogen, som utøver sin effekt via østrogenreseptorer, kan være ansvarlig for kjønnsskjevheten.

Nylig arbeid fra etterforskerne Academic Unit (Fakultet for medisin og helsevitenskap, University of Nottingham, Royal Derby Hospital, Derby), fant økt ekspresjon av østrogenreseptorer i spiserørskreft sammenlignet med matchede normale slimhinneprøver, og oppregulering av østrogenreseptorer var assosiert med dårlige overlevelsesresultater. Denne sammenhengen mellom østrogenreseptoruttrykk og spiserørskreft har også blitt demonstrert i en rekke andre studier. Etterforskernes forskning viste også at blokkering av østrogenreseptorer ved bruk av svært selektive antagonister (MPP og PHTPP) eller de selektive østrogenreseptormodulatorene, tamoxifen og raloxifen, hemmet øsofaguskreftcelleproliferasjon signifikant in vitro (p <0,05). Lignende funn er funnet av en annen forskergruppe som bruker tamoxifen og raloxifen. Til dags dato er det ingen publiserte studier som vurderer effekten av tamoxifen hos pasienter med øsofagusadenokarsinom in vivo. Etterforskerne foreslår en innledende pilotstudie for å bestemme effekten av kortvarig tamoksifen på biologiske parametere ved spiserørskreft. Bestemmelse av enhver biologisk respons vil potensielt muliggjøre en ytterligere fase I-studie for å bestemme eventuell klinisk respons.

Den biologiske responsen på behandling vil bli vurdert ved immunhistokjemi ved bruk av et monoklonalt antistoff mot Ki67, et kjernefysisk antigen som er tilstede gjennom cellesyklusen (GI, S, G2 og M-fasene) til prolifererende celler, men fraværende i hvilende (GO) celler. Den prosentvise endringen av Ki67-ekspresjon i øsofaguskreftbiopsivevet tatt ved diagnose (pretamoxifen), med den parede biopsien tatt etter 4 uker med tamoxifen vil gi informasjon om antitumoreffekten av tamoxifen på øsofaguskreft. Ki67-ekspresjon har blitt brukt som en biomarkør for tamoxifenbehandling i en rekke brystkreftstudier på matchede brystkjernebiopsiprøver eller finnålsaspirasjonscytologiprøver 20-36. Av de gjennomgåtte studiene rapporterte alle en reduksjon i Ki67-ekspresjon, som var signifikant i 10 av 18 studier etter en median på 28 dager (område: 14 - 84 dager) på 20 mg/dag med tamoxifen, hos en median på 51 pasienter ( 10 - 201 pasienter). Bruken av Ki67 som en biomarkør for tamoxifenbehandling har også blitt brukt i en studie av 24 pasienter med livmorhalskreft som fikk 80 mg tamoxifen i 5 dager. Studien rapporterte et fall i median Ki67-merkingsindeks fra 5,6 % i pretamoxifen-biopsivevet til 3,0 % posttamoxifen (P < 0,001). Livmorhalskreftbiopsiprøvene som brukes, er like i størrelse som øsofagusbiopsiene vi skal bruke i denne studien, og vi er sikre på at et mål på Ki67-ekspresjon er den mest egnede biomarkøren tilgjengelig for å vurdere den biologiske responsen på tamoxifen.

Tamoxifen har vært gullstandarden for endokrin behandling for østrogenreseptorpositiv brystkreft i over 30 år, etter FDA-godkjenning av US Food and Drug Administration i 1977. Det er anslått at mer enn 400 000 kvinner er i live i dag som følge av tamoxifen, og millioner flere har dratt nytte av palliasjon og utvidet sykdomsfri overlevelse. Det ble opprinnelig lisensiert for bruk ved metastatisk sykdom, etterfulgt av bruk i adjuvant setting, og har nylig blitt bestilt for kjemoprevensjon av brystkreft av National Institute for Health and Care Excellence. En meta-analyse av 20 studier viste at tamoksifenbehandling var assosiert med en reduksjon i tilbakefall av sykdom med 39 % og dødelighet med 30 %. Håpet er at pasienter med spiserørskreft behandlet med tamoxifen vil ha forbedrede kliniske resultater tilsvarende de som er observert hos pasienter med brystkreft. For å observere en slik klinisk fordel vil pasienter måtte ta tamoksifen i en lengre periode, som ved brystkreft, hvor behandlingen i adjuvant setting er i 5 år, som kan økes til 10 år for ytterligere klinisk fordel i henhold til bevis. rapportert i to nyere fase III-studier. Foreløpig er det ikke nok bevis tilgjengelig til å rettferdiggjøre en studie av langvarig tamoxifen hos pasienter med spiserørskreft, og derfor skal denne første pilotstudien bestemme enhver biologisk respons av spiserørskreft på kortvarig tamoxifen.

Til tross for utbredt bruk, gjenstår det optimale in vivo terapeutiske konsentrasjonsområdet for tamoxifen å fastsette på grunn av mangel på dose-respons-studier, og en høy grad av interindividuell variasjon i steady-state nivåer av tamoxifen og dets metabolitter. Pasienter som er registrert i denne studien vil motta 80 mg tamoxifen de første 4 dagene etterfulgt av 20 mg/dag deretter. Dette regimet ble valgt for å oppnå en plasma-steady state tidligere enn 4-16 uker som den tar på standarddosen på 20 mg/dag. Selv om det ikke er publiserte studier som rapporterer at steady state vil bli oppnådd med vårt eksakte belastningsdoseregime, rapporterte en studie av pasienter med metastatisk brystkreft en belastningsdoseplan på 80 mg/dag i 7 dager etterfulgt av 20 mg/dag deretter, tillatt. steady-state verdier som skal nås i løpet av en uke. Studier som beskriver farmakokinetikken til standarddose tamoxifen (10-30 mg/dag), rapporterer steady state serumnivåer på 100 ng/ml til 333 ng/ml, nivåer tilstrekkelige til å indusere øsofagus adenokarsinom cellevekststans in vitro. Ladningsdosen av tamoksifen og vedlikeholdsregimet som foreslås bør være tilstrekkelig til å observere effekten av kreftcellevekst in vivo ettersom plasmasteady state-nivåene som kan oppnås med en slik dose er av tilstrekkelig konsentrasjon til å hemme øsofageal cellevekst i de to in vitro-studiene.

En startdose på 80 mg/dag ble valgt da det er den høyeste dosen rapportert i litteraturen som ikke er assosiert med økt risiko for alvorlige bivirkninger. Tamoxifen har blitt brukt i infertilitetsbehandling i mange år og er lisensiert for bruk i Storbritannia for anovulatorisk infertilitet med doser på opptil 80 mg/dag i 4 påfølgende dager. Tallrike studier rapporterer utfall med doser på 20 mg - 80 mg/dag i 3 - 8 dager, og ingen alvorlige bivirkninger som tromboemboli eller hjerneslag er rapportert. I tillegg til infertilitetsbehandling har andre studier av metastatisk nyrecellekarsinom (8 uker), livmorhalskreft (5 dager) og metastatisk brystkreft (7 dager) rapportert utfall med 80 mg/dag og rapporterer heller ikke noen alvorlige bivirkninger. En periode på 4 dager ble valgt for ladedoseregimet, da det allerede er lisensiert for denne varigheten i Storbritannia, og flertallet av studiene som rapporterer sikkerheten til 80 mg/dag er for denne tidsperioden. Etter å ha gjennomgått litteraturen, mener forskerne at et ladningsdoseregime på 80 mg/dag i 4 dager er den høyeste sikre dosen som vil gjøre det mulig å oppnå en plasma steady state så raskt som mulig, noe som gir tilstrekkelig tid til å observere den biologiske effekten av tamoxifen på kreft i spiserøret, noe som gjør det mulig å trekke gyldige konklusjoner. Begrunnelsen for ladningsdoseregimet er å begrense tiden fra rekruttering (start av tamoxifen) til biopsi, for å sikre at pasienter er friske nok til å delta på gastroskopi, siden det er velkjent at denne kohorten av patenter opplever en forringelse av livskvaliteten. .