Tamoxifen bij patiënten met slokdarmkanker

Slokdarmkanker is de achtste meest voorkomende vorm van kanker ter wereld, en het Verenigd Koninkrijk (VK) heeft 's werelds hoogste incidentie van slokdarmkanker. De 5-jaarsoverleving voor patiënten met slokdarmkanker in 2010-2011 in Engeland en Wales was 15%. De tienjaarsoverleving voor slokdarmkanker in het VK staat op de derde plaats van de laagste van de 20 veel voorkomende kankers, en slechts een derde van de patiënten komt in aanmerking voor chirurgische resectie bij presentatie. Interessant is dat slokdarmkanker een door mannen gedomineerde ziekte is met een verhouding man: vrouw van 5:1 tot 10:1. Het meeste gepubliceerde epidemiologische bewijs heeft geen verschillen kunnen vinden in blootstelling aan bekende risicofactoren van slokdarmkanker tussen de twee geslachten, en er is gesuggereerd dat oestrogeen, dat zijn effect uitoefent via oestrogeenreceptoren, verantwoordelijk zou kunnen zijn voor de gendervooroordelen.

Recent werk van de Academic Unit van de onderzoekers (Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen, Universiteit van Nottingham, Royal Derby Hospital, Derby), vond verhoogde expressie van oestrogeenreceptoren bij slokdarmkanker in vergelijking met gematchte normale slijmvliesmonsters, en opwaartse regulatie van oestrogeenreceptoren was geassocieerd met slechte overlevingsresultaten. Dit verband tussen oestrogeenreceptorexpressie en slokdarmkanker is ook in tal van andere onderzoeken aangetoond. Het onderzoek van de onderzoekers toonde ook aan dat het blokkeren van oestrogeenreceptoren met behulp van zeer selectieve antagonisten (MPP en PHTPP) of de selectieve oestrogeenreceptormodulatoren, tamoxifen en raloxifeen, de proliferatie van slokdarmkankercellen in vitro aanzienlijk remde (p <0,05). Vergelijkbare bevindingen zijn gevonden door een andere onderzoeksgroep die tamoxifen en raloxifeen gebruikt. Tot op heden zijn er geen gepubliceerde studies die het effect van tamoxifen beoordelen bij patiënten met slokdarmkanker in vivo. De onderzoekers stellen een eerste pilootstudie voor om de effecten van tamoxifen op korte termijn op biologische parameters bij slokdarmkanker te bepalen. Bepaling van een biologische respons zal mogelijk een verdere fase I-studie mogelijk maken om een ​​eventuele klinische respons te bepalen.

De biologische respons op de behandeling zal worden beoordeeld door middel van immunohistochemie met behulp van een monoklonaal antilichaam tegen Ki67, een nucleair antigeen dat gedurende de hele celcyclus (GI-, S-, G2- en M-fasen) van prolifererende cellen aanwezig is, maar afwezig is in rustende (GO) cellen. De procentuele verandering van Ki67-expressie in het biopsieweefsel van slokdarmkanker genomen bij diagnose (pre-tamoxifen), met de gepaarde biopsie genomen na 4 weken tamoxifen, zal informatie verschaffen over het antitumoreffect van tamoxifen op slokdarmkanker. Ki67-expressie is gebruikt als een biomarker van tamoxifen-therapie in tal van borstkankeronderzoeken op gematchte borstkernbiopsiespecimens of fijne-naaldaspiratiecytologiespecimens 20-36. Van de onderzochte onderzoeken rapporteerden alle een afname van de Ki67-expressie, die significant was in 10 van de 18 onderzoeken na een mediaan van 28 dagen (spreiding: 14 - 84 dagen) van 20 mg/dag tamoxifen, bij een mediaan van 51 patiënten ( 10 - 201 patiënten). Het gebruik van Ki67 als biomarker van tamoxifen-therapie is ook gebruikt in een studie van 24 patiënten met baarmoederhalskanker die gedurende 5 dagen 80 mg tamoxifen kregen. De studie rapporteerde een daling van de mediane Ki67 Labeling Index van 5,6% in het pre-tamoxifen biopsieweefsel tot 3,0% post-tamoxifen (P < 0,001). De gebruikte biopsiemonsters van baarmoederhalskanker zijn qua grootte vergelijkbaar met de slokdarmbiopten die we in deze studie zullen gebruiken, en we zijn ervan overtuigd dat een maat voor Ki67-expressie de meest geschikte biomarker is die beschikbaar is om de biologische respons op tamoxifen te beoordelen.

Tamoxifen is al meer dan 30 jaar de gouden standaard endocriene behandeling voor oestrogeenreceptor-positieve borstkanker, na goedkeuring door de Amerikaanse Food and Drug Administration in 1977. Geschat wordt dat er vandaag de dag meer dan 400.000 vrouwen in leven zijn als gevolg van tamoxifen, en dat miljoenen meer hebben geprofiteerd van palliatie en verlengde ziektevrije overleving. Het was aanvankelijk goedgekeurd voor gebruik bij gemetastaseerde ziekte, gevolgd door gebruik in de adjuvante setting, en is onlangs in gebruik genomen voor chemopreventie bij borstkanker door het National Institute for Health and Care Excellence. Een meta-analyse van 20 onderzoeken toonde aan dat de behandeling met tamoxifen gepaard ging met een vermindering van het ziekterecidief met 39% en de mortaliteit met 30%. De hoop is dat patiënten met slokdarmkanker die met tamoxifen worden behandeld, betere klinische resultaten zouden hebben die vergelijkbaar zijn met die waargenomen bij patiënten met borstkanker. Om een ​​dergelijk klinisch voordeel waar te nemen, zouden patiënten tamoxifen gedurende een langere periode moeten innemen, zoals bij borstkanker, waar in de adjuvante setting de behandeling 5 jaar duurt, wat kan worden verlengd tot 10 jaar voor nog meer klinisch voordeel volgens bewijsmateriaal gemeld in twee recente fase III-onderzoeken. Momenteel is er onvoldoende bewijs beschikbaar om een ​​onderzoek naar langdurig tamoxifen bij patiënten met slokdarmkanker te rechtvaardigen, en daarom is deze eerste pilotstudie bedoeld om de biologische respons van slokdarmkanker op kortdurende tamoxifen vast te stellen.

Ondanks het wijdverbreide gebruik moet het optimale in vivo therapeutische concentratiebereik voor tamoxifen nog worden vastgesteld vanwege een gebrek aan dosis-responsonderzoeken en een hoge mate van interindividuele variabiliteit in steady-state niveaus van tamoxifen en zijn metabolieten. Patiënten die deelnemen aan deze studie zullen de eerste 4 dagen 80 mg tamoxifen krijgen, daarna 20 mg/dag. Dit regime is gekozen om eerder dan 4 - 16 weken na de standaarddosis van 20 mg/dag een plasma-steady state te bereiken. Hoewel er geen gepubliceerde onderzoeken zijn die aangeven hoe lang een steady-state zal worden bereikt met ons exacte oplaaddosisschema, rapporteerde een onderzoek onder patiënten met gemetastaseerde borstkanker een oplaaddosisschema van 80 mg/dag gedurende 7 dagen gevolgd door 20 mg/dag daarna, toegestaan steady-state waarden die binnen een week moeten worden bereikt. Studies die de farmacokinetiek beschrijven van tamoxifen met een standaarddosis (10-30 mg/dag), rapporteren steady-state serumspiegels van 100 ng/ml tot 333 ng/ml, voldoende om in vitro celgroeistop in de slokdarm te induceren. De oplaaddosis van tamoxifen en het voorgestelde onderhoudsschema zouden voldoende moeten zijn om het effect van kankercelgroei in vivo waar te nemen, aangezien de plasmaconcentraties in evenwichtstoestand die met een dergelijke dosis kunnen worden bereikt, voldoende geconcentreerd zijn om de groei van slokdarmcellen in de twee in vitro-onderzoeken te remmen.

Er werd gekozen voor een oplaaddosis van 80 mg/dag omdat dit de hoogste dosis is die in de literatuur wordt vermeld en die niet gepaard gaat met een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen. Tamoxifen wordt al vele jaren gebruikt bij de behandeling van onvruchtbaarheid en is goedgekeurd voor gebruik in het VK voor anovulatoire onvruchtbaarheid met doses tot 80 mg/dag gedurende 4 opeenvolgende dagen. Talrijke onderzoeken rapporteren resultaten met doses van 20 mg - 80 mg/dag gedurende 3 - 8 dagen, en er zijn geen ernstige bijwerkingen zoals trombo-embolie of beroerte gemeld. Naast de behandeling van onvruchtbaarheid hebben andere onderzoeken naar gemetastaseerd niercelcarcinoom (8 weken), baarmoederhalskanker (5 dagen) en gemetastaseerde borstkanker (7 dagen) resultaten gerapporteerd met 80 mg/dag en rapporteren ook geen ernstige bijwerkingen. Er werd gekozen voor een periode van 4 dagen voor het oplaaddosisregime, aangezien het al voor deze periode is goedgekeurd in het VK en de meeste onderzoeken die de veiligheid van 80 mg/dag melden, zijn voor deze periode. Na bestudering van de literatuur zijn de onderzoekers van mening dat een oplaaddosisregime van 80 mg/dag gedurende 4 dagen de hoogste veilige dosis is die het mogelijk maakt om zo snel mogelijk een plasma-steady state te bereiken, waardoor er voldoende tijd is om het biologische effect van tamoxifen op het lichaam te observeren. slokdarmkanker, waardoor geldige conclusies kunnen worden getrokken. De grondgedachte voor het oplaaddosisregime is om de tijd van rekrutering (starten met tamoxifen) tot biopsie te beperken, om ervoor te zorgen dat patiënten goed genoeg zijn om de gastroscopie bij te wonen, aangezien het algemeen bekend is dat dit cohort van patenten een verslechtering van hun kwaliteit van leven ervaart .