Tamoxifeno em pacientes com câncer de esôfago

O câncer de esôfago é o oitavo câncer mais comum em todo o mundo, e o Reino Unido (Reino Unido) tem a maior incidência mundial de adenocarcinoma de esôfago. A sobrevida de 5 anos para pacientes diagnosticados com câncer de esôfago durante 2010-2011 na Inglaterra e no País de Gales foi de 15%. A sobrevida de dez anos para câncer de esôfago no Reino Unido é a terceira mais baixa de 20 cânceres comuns, e apenas um terço dos pacientes são candidatos à ressecção cirúrgica na apresentação. Curiosamente, o câncer de esôfago é uma doença predominantemente masculina com uma relação homem:mulher de 5:1 a 10:1. A maioria das evidências epidemiológicas publicadas não conseguiu encontrar diferenças na exposição a fatores de risco conhecidos de câncer de esôfago entre os dois sexos, e foi sugerido que o estrogênio, que exerce seu efeito por meio de receptores de estrogênio, pode ser responsável pelo viés de gênero.

Um trabalho recente da Unidade Acadêmica dos investigadores (Faculdade de Medicina e Ciências da Saúde, Universidade de Nottingham, Royal Derby Hospital, Derby), encontrou expressão aumentada de receptores de estrogênio no câncer de esôfago em comparação com amostras de mucosa normal correspondentes, e a regulação positiva dos receptores de estrogênio foi associados a resultados ruins de sobrevida. Essa associação entre a expressão do receptor de estrogênio e o câncer esofágico também foi demonstrada em vários outros estudos. A pesquisa dos investigadores também mostrou que o bloqueio dos receptores de estrogênio usando antagonistas altamente seletivos (MPP e PHTPP) ou os moduladores seletivos dos receptores de estrogênio, tamoxifeno e raloxifeno inibiu significativamente a proliferação de células cancerígenas esofágicas in vitro (p <0,05). Achados semelhantes foram encontrados por outro grupo de pesquisa usando tamoxifeno e raloxifeno. Até o momento, não há estudos publicados avaliando o efeito do tamoxifeno em pacientes com adenocarcinoma esofágico in vivo. Os pesquisadores propõem um estudo piloto inicial para determinar os efeitos do tamoxifeno de curto prazo nos parâmetros biológicos do câncer de esôfago. A determinação de qualquer resposta biológica permitirá potencialmente um estudo adicional de fase I para determinar qualquer resposta clínica.

A resposta biológica ao tratamento será avaliada por imuno-histoquímica utilizando um anticorpo monoclonal para Ki67, um antígeno nuclear presente durante todo o ciclo celular (fases GI, S, G2 e M) de células em proliferação, mas ausente em células quiescentes (GO). A variação percentual da expressão de Ki67 no tecido de biópsia de câncer de esôfago coletado no momento do diagnóstico (pré-tamoxifeno), com a biópsia pareada realizada após 4 semanas de tamoxifeno fornecerá informações sobre o efeito antitumoral do tamoxifeno no câncer de esôfago. A expressão de Ki67 tem sido usada como um biomarcador da terapia com tamoxifeno em numerosos estudos de câncer de mama em espécimes de biópsia de mama correspondentes ou espécimes de citologia aspirativa com agulha fina 20-36. Dos estudos revisados, todos relataram uma diminuição na expressão de Ki67, que foi significativa em 10 dos 18 estudos após uma mediana de 28 dias (intervalo: 14 - 84 dias) de 20mg/dia de tamoxifeno, em uma mediana de 51 pacientes ( 10 - 201 pacientes). O uso de Ki67 como um biomarcador da terapia com tamoxifeno também foi usado em um estudo de 24 pacientes com câncer cervical que receberam 80mg de tamoxifeno por 5 dias. O estudo relatou uma queda na mediana do Ki67 Labeling Index de 5,6% no tecido da biópsia pré-tamoxifeno para 3,0% pós-tamoxifeno (P < 0,001). As amostras de biópsia de câncer cervical usadas são semelhantes em tamanho às biópsias esofágicas que usaremos neste estudo, e estamos confiantes de que uma medida da expressão de Ki67 é o biomarcador mais adequado disponível para avaliar a resposta biológica ao tamoxifeno.

O tamoxifeno tem sido o tratamento endócrino padrão-ouro para câncer de mama positivo para receptor de estrogênio há mais de 30 anos, após a aprovação do FDA pela Food and Drug Administration dos EUA em 1977. Estima-se que mais de 400.000 mulheres estão vivas hoje como resultado do tamoxifeno, e milhões mais se beneficiaram da paliação e da sobrevida livre de doença prolongada. Foi inicialmente licenciado para uso em doença metastática, seguido de uso como adjuvante, e foi recentemente encomendado para a quimioprevenção do câncer de mama pelo National Institute for Health and Care Excellence. Uma meta-análise de 20 estudos mostrou que o tratamento com tamoxifeno foi associado a uma redução na recorrência da doença em 39% e na mortalidade em 30%. A esperança é que os pacientes com câncer de esôfago tratados com tamoxifeno tenham melhores resultados clínicos semelhantes aos observados em pacientes com câncer de mama. Para observar tal benefício clínico, os pacientes teriam que tomar tamoxifeno por um longo período de tempo, como no câncer de mama, onde no cenário adjuvante, o tratamento é de 5 anos, que pode ser aumentado para 10 anos para benefício clínico ainda maior, de acordo com as evidências. relatados em dois estudos recentes de fase III. Atualmente, não há evidências suficientes disponíveis para justificar um estudo de tamoxifeno de longo prazo em pacientes com câncer de esôfago e, portanto, este estudo piloto inicial é para determinar qualquer resposta biológica do câncer de esôfago ao tamoxifeno de curto prazo.

Apesar de seu uso generalizado, a faixa de concentração terapêutica in vivo ideal para o tamoxifeno ainda não foi estabelecida devido à falta de estudos dose-resposta e um alto grau de variabilidade interindividual nos níveis de estado estacionário de tamoxifeno e seus metabólitos. Os pacientes inscritos neste estudo receberão 80 mg de tamoxifeno nos primeiros 4 dias, seguidos de 20 mg/dia a partir de então. Este regime foi escolhido para atingir um estado de equilíbrio plasmático antes de 4 a 16 semanas do que a dose padrão de 20 mg/dia. Embora não haja estudos publicados relatando o tempo em que o estado estacionário será alcançado com nosso regime de dose de ataque exato, um estudo de pacientes com câncer de mama metastático relatou um esquema de dose de ataque de 80 mg/dia por 7 dias, seguido de 20 mg/dia depois disso, permitido valores estacionários a serem alcançados em uma semana. Estudos descrevendo a farmacocinética da dose padrão de tamoxifeno (10-30mg/dia), relatam níveis séricos de estado estacionário de 100ng/ml a 333ng/ml, níveis suficientes para induzir a parada do crescimento de células de adenocarcinoma esofágico in vitro. A dose de ataque de tamoxifeno e o regime de manutenção propostos devem ser suficientes para observar o efeito do crescimento de células cancerígenas in vivo, pois os níveis plasmáticos de estado estacionário alcançáveis ​​com essa dose são de concentração suficiente para inibir o crescimento de células esofágicas nos dois estudos in vitro.

Uma dose de ataque de 80mg/dia foi escolhida por ser a dose mais alta relatada na literatura que não está associada a um risco aumentado de eventos adversos graves. O tamoxifeno tem sido usado no tratamento de infertilidade por muitos anos e é licenciado para uso no Reino Unido para infertilidade anovulatória com doses de até 80mg/dia por 4 dias consecutivos. Numerosos estudos relatam resultados com doses de 20 mg a 80 mg/dia por 3 a 8 dias, e nenhum evento adverso grave, como tromboembolismo ou acidente vascular cerebral, foi relatado. Além do tratamento de infertilidade, outros estudos de carcinoma de células renais metastático (8 semanas), câncer cervical (5 dias) e câncer de mama metastático (7 dias) relataram resultados com 80mg/dia e também não relataram eventos adversos graves. Um período de 4 dias foi escolhido para o regime de dose de ataque, pois já está licenciado para esta duração no Reino Unido e a maioria dos estudos relatando a segurança de 80mg/dia são para este período de tempo. Tendo revisado a literatura, os investigadores acreditam que um regime de dose de ataque de 80 mg/dia por 4 dias é a dose segura mais alta que permitirá que um estado de equilíbrio plasmático seja alcançado o mais rápido possível, permitindo tempo suficiente para observar o efeito biológico do tamoxifeno sobre câncer de esôfago, permitindo conclusões válidas. A justificativa para o regime de dose de ataque é limitar o tempo desde o recrutamento (início do tamoxifeno) até a biópsia, garantindo que os pacientes estejam bem o suficiente para comparecer à gastroscopia, pois é bem conhecido que esta coorte de pacientes experimenta uma deterioração em sua qualidade de vida .