Tamoxifen bei Patienten mit Speiseröhrenkrebs

Speiseröhrenkrebs ist die achthäufigste Krebsart weltweit, und das Vereinigte Königreich (UK) hat die weltweit höchste Inzidenz von Speiseröhren-Adenokarzinomen. Die 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten, bei denen zwischen 2010 und 2011 in England und Wales Speiseröhrenkrebs diagnostiziert wurde, betrug 15 %. Die Zehn-Jahres-Überlebensrate für Speiseröhrenkrebs im Vereinigten Königreich ist die drittniedrigste von 20 häufigen Krebsarten, und nur ein Drittel der Patienten sind Kandidaten für eine chirurgische Resektion bei der Vorstellung. Interessanterweise ist Speiseröhrenkrebs eine männlich dominierte Erkrankung mit einem Verhältnis von Männern zu Frauen von 5:1 bis 10:1. Die meisten veröffentlichten epidemiologischen Beweise konnten keine Unterschiede in der Exposition gegenüber bekannten Risikofaktoren für Speiseröhrenkrebs zwischen den beiden Geschlechtern feststellen, und es wurde vermutet, dass Östrogen, das seine Wirkung über Östrogenrezeptoren ausübt, für die geschlechtsspezifische Verzerrung verantwortlich sein könnte.

Jüngste Arbeiten der akademischen Abteilung der Ermittler (Fakultät für Medizin und Gesundheitswissenschaften, Universität Nottingham, Royal Derby Hospital, Derby) fanden eine erhöhte Expression von Östrogenrezeptoren bei Speiseröhrenkrebs im Vergleich zu entsprechenden normalen Schleimhautproben und eine Hochregulierung von Östrogenrezeptoren mit schlechten Überlebensergebnissen verbunden. Dieser Zusammenhang zwischen Östrogenrezeptorexpression und Speiseröhrenkrebs wurde auch in zahlreichen anderen Studien nachgewiesen. Die Forschung der Forscher zeigte auch, dass die Blockierung von Östrogenrezeptoren mit hochselektiven Antagonisten (MPP und PHTPP) oder den selektiven Östrogenrezeptormodulatoren Tamoxifen und Raloxifen die Proliferation von Speiseröhrenkrebszellen in vitro signifikant hemmte (p < 0,05). Ähnliche Ergebnisse wurden von einer anderen Forschungsgruppe mit Tamoxifen und Raloxifen gefunden. Bisher gibt es keine publizierten Studien zur Bewertung der Wirkung von Tamoxifen bei Patienten mit Adenokarzinom des Ösophagus in vivo. Die Forscher schlagen eine erste Pilotstudie vor, um die Auswirkungen von kurzzeitigem Tamoxifen auf biologische Parameter bei Speiseröhrenkrebs zu bestimmen. Die Bestimmung einer biologischen Reaktion wird möglicherweise eine weitere Phase-I-Studie ermöglichen, um eine klinische Reaktion zu bestimmen.

Die biologische Reaktion auf die Behandlung wird durch Immunhistochemie unter Verwendung eines monoklonalen Antikörpers gegen Ki67, ein nukleäres Antigen, das während des gesamten Zellzyklus (GI-, S-, G2- und M-Phase) von proliferierenden Zellen vorhanden ist, aber in ruhenden (GO) Zellen fehlt, bewertet. Die prozentuale Veränderung der Ki67-Expression in Speiseröhrenkrebs-Biopsiegewebe, das bei der Diagnose entnommen wurde (Prä-Tamoxifen), wobei die gepaarte Biopsie nach 4 Wochen Tamoxifen entnommen wird, liefert Informationen über die Antitumorwirkung von Tamoxifen auf Speiseröhrenkrebs. Die Ki67-Expression wurde als Biomarker der Tamoxifen-Therapie in zahlreichen Brustkrebsstudien an übereinstimmenden Bruststanzbiopsieproben oder Feinnadelaspirationszytologieproben verwendet 20-36. Von den überprüften Studien berichteten alle eine Abnahme der Ki67-Expression, die in 10 von 18 Studien nach einem Median von 28 Tagen (Bereich: 14–84 Tage) von 20 mg/Tag Tamoxifen bei einem Median von 51 Patienten signifikant war ( 10 - 201 Patienten). Die Verwendung von Ki67 als Biomarker der Tamoxifen-Therapie wurde auch in einer Studie mit 24 Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs verwendet, die 5 Tage lang 80 mg Tamoxifen erhielten. Die Studie berichtete über einen Rückgang des medianen Ki67-Markierungsindex von 5,6 % im Prä-Tamoxifen-Biopsiegewebe auf 3,0 % nach Tamoxifen (P < 0,001). Die verwendeten Biopsieproben von Gebärmutterhalskrebs haben eine ähnliche Größe wie die Ösophagusbiopsien, die wir in dieser Studie verwenden werden, und wir sind zuversichtlich, dass ein Maß für die Ki67-Expression der am besten geeignete verfügbare Biomarker ist, um die biologische Reaktion auf Tamoxifen zu bewerten.

Tamoxifen ist seit über 30 Jahren nach der FDA-Zulassung durch die US Food and Drug Administration im Jahr 1977 der Goldstandard für die endokrine Behandlung von Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs. Es wird geschätzt, dass heute mehr als 400.000 Frauen dank Tamoxifen am Leben sind, und Millionen weitere haben von Linderung und verlängertem krankheitsfreiem Überleben profitiert. Es wurde ursprünglich für die Verwendung bei metastasierenden Erkrankungen zugelassen, gefolgt von der Verwendung im adjuvanten Setting, und wurde kürzlich vom National Institute for Health and Care Excellence für die Chemoprävention von Brustkrebs in Auftrag gegeben. Eine Metaanalyse von 20 Studien zeigte, dass die Behandlung mit Tamoxifen mit einer Verringerung des Wiederauftretens der Krankheit um 39 % und der Sterblichkeit um 30 % verbunden war. Die Hoffnung ist, dass Patienten mit Speiseröhrenkrebs, die mit Tamoxifen behandelt werden, verbesserte klinische Ergebnisse aufweisen würden, die denen ähneln, die bei Patienten mit Brustkrebs beobachtet werden. Um einen solchen klinischen Nutzen zu beobachten, müssten Patientinnen Tamoxifen über einen längeren Zeitraum einnehmen, wie bei Brustkrebs, wo in der adjuvanten Behandlung die Behandlung 5 Jahre dauert, die je nach Evidenz für einen noch weiteren klinischen Nutzen auf 10 Jahre verlängert werden kann berichtet in zwei kürzlich durchgeführten Phase-III-Studien. Derzeit ist nicht genügend Evidenz verfügbar, um eine Studie mit Langzeit-Tamoxifen bei Patienten mit Speiseröhrenkrebs zu rechtfertigen, und daher soll diese erste Pilotstudie die biologische Reaktion von Speiseröhrenkrebs auf Kurzzeit-Tamoxifen bestimmen.

Trotz seiner weit verbreiteten Anwendung muss der optimale therapeutische Konzentrationsbereich für Tamoxifen in vivo noch festgelegt werden, da es an Dosis-Wirkungs-Studien fehlt und ein hohes Maß an interindividueller Variabilität der Steady-State-Spiegel von Tamoxifen und seinen Metaboliten besteht. Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, erhalten in den ersten 4 Tagen 80 mg Tamoxifen, danach 20 mg/Tag. Dieses Regime wurde gewählt, um einen Plasma-Steady-State früher als 4 – 16 Wochen zu erreichen, wenn es mit der Standarddosis von 20 mg/Tag eingenommen wird. Obwohl es keine veröffentlichten Studien gibt, die berichten, wann ein Steady State mit unserem exakten Aufsättigungsdosisschema erreicht wird, berichtete eine Studie an Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, dass ein Aufsättigungsdosisschema von 80 mg/Tag für 7 Tage, gefolgt von 20 mg/Tag danach, zulässig war Steady-State-Werte sollen in einer Woche erreicht werden. Studien, die die Pharmakokinetik von Tamoxifen in Standarddosis (10–30 mg/Tag) beschreiben, berichten Steady-State-Serumspiegel von 100 ng/ml bis 333 ng/ml, Spiegel, die ausreichen, um in vitro einen Zellwachstumsstopp des ösophagealen Adenokarzinoms zu induzieren. Die vorgeschlagene Aufsättigungsdosis von Tamoxifen und das Erhaltungsregime sollten ausreichen, um die Wirkung des Krebszellwachstums in vivo zu beobachten, da die mit einer solchen Dosis erreichbaren Plasma-Steady-State-Spiegel von ausreichender Konzentration sind, um das Wachstum von Ösophaguszellen in den beiden In-vitro-Studien zu hemmen.

Es wurde eine Aufsättigungsdosis von 80 mg/Tag gewählt, da dies die höchste in der Literatur berichtete Dosis ist, die nicht mit einem erhöhten Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse verbunden ist. Tamoxifen wird seit vielen Jahren zur Behandlung von Unfruchtbarkeit eingesetzt und ist im Vereinigten Königreich für die Anwendung bei anovulatorischer Unfruchtbarkeit mit Dosen von bis zu 80 mg/Tag an 4 aufeinanderfolgenden Tagen zugelassen. Zahlreiche Studien berichten über Ergebnisse mit Dosen von 20 mg – 80 mg/Tag für 3 – 8 Tage, und es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse wie Thromboembolien oder Schlaganfälle berichtet. Zusätzlich zur Unfruchtbarkeitsbehandlung haben andere Studien zu metastasierendem Nierenzellkarzinom (8 Wochen), Gebärmutterhalskrebs (5 Tage) und metastasierendem Brustkrebs (7 Tage) Ergebnisse mit 80 mg/Tag gemeldet und auch keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet. Für das Aufsättigungsdosisschema wurde ein Zeitraum von 4 Tagen gewählt, da es im Vereinigten Königreich bereits für diese Dauer zugelassen ist und die Mehrzahl der Studien, die die Sicherheit von 80 mg/Tag berichten, sich auf diesen Zeitraum bezieht. Nach Durchsicht der Literatur sind die Forscher der Ansicht, dass eine Aufsättigungsdosis von 80 mg/Tag über 4 Tage die höchste sichere Dosis ist, mit der so schnell wie möglich ein Plasma-Steady-State erreicht werden kann, wodurch genügend Zeit bleibt, um die biologische Wirkung von Tamoxifen zu beobachten Speiseröhrenkrebs, so dass gültige Schlussfolgerungen gezogen werden können. Der Grund für das Aufsättigungsdosisschema besteht darin, die Zeit von der Rekrutierung (Beginn mit Tamoxifen) bis zur Biopsie zu begrenzen und sicherzustellen, dass es den Patienten gut genug geht, um an der Gastroskopie teilzunehmen, da bekannt ist, dass diese Kohorte von Patienten eine Verschlechterung ihrer Lebensqualität erfährt .