他莫昔芬治疗食管癌患者

食管癌是全球第八大常见癌症，而英国 (UK) 是世界上食管腺癌发病率最高的国家。 2010 年至 2011 年间，英格兰和威尔士被诊断患有食管癌的患者的 5 年生存率为 15%。 在英国，食管癌的十年生存率在 20 种常见癌症中排名倒数第三，只有三分之一的患者在就诊时适合手术切除。 有趣的是，食管癌是一种男性为主的疾病，男女比例为5:1至10:1。 大多数已发表的流行病学证据无法发现两种性别在暴露于已知的食管癌危险因素方面存在任何差异，并且有人提出，通过雌激素受体发挥作用的雌激素可能是造成性别偏见的原因。

研究人员学术单位（诺丁汉大学医学与健康科学学院，德比皇家德比医院）最近的工作发现，与匹配的正常粘膜样本相比，食管癌中雌激素受体的表达增加，并且雌激素受体的上调是与较差的生存结果相关。 许多其他研究也证明了雌激素受体表达与食道癌之间的这种关联。 研究人员的研究还表明，使用高选择性拮抗剂（MPP 和 PHTTPP）或选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬和雷洛昔芬阻断雌激素受体可显着抑制体外食管癌细胞增殖（p <0.05）。 另一个使用他莫昔芬和雷洛昔芬的研究小组也发现了类似的发现。 迄今为止，尚无已发表的研究评估他莫昔芬对食管腺癌患者的体内疗效。 研究人员提出了一项初步试验研究，以确定短期他莫昔芬对食管癌生物学参数的影响。 确定任何生物反应将可能允许进一步的 I 期研究以确定任何临床反应。

将使用针对 Ki67 的单克隆抗体通过免疫组织化学评估对治疗的生物学反应，Ki67 是一种核抗原，存在于增殖细胞的整个细胞周期（GI、S、G2 和 M 期），但在静止 (GO) 细胞中不存在。 诊断时取食管癌活检组织（前他莫昔芬）中 Ki67 表达的百分比变化，以及他莫昔芬 4 周后取的成对活检，将提供他莫昔芬对食管癌的抗肿瘤作用的信息。 Ki67 表达已被用作他莫昔芬治疗的生物标志物，用于匹配的乳腺核心活检标本或细针穿刺细胞学标本的众多乳腺癌研究中 20-36。 在审查的研究中，所有研究都报告了 Ki67 表达下降，这在 18 项研究中有 10 项在 20 毫克/天他莫昔芬的中位数 28 天（范围：14 - 84 天）后显着下降，中位数为 51 名患者（ 10 - 201 名患者）。 使用 Ki67 作为他莫昔芬治疗的生物标志物也被用于一项对 24 名接受 80 毫克他莫昔芬治疗 5 天的宫颈癌患者的研究。 该研究报告说，Ki67 标记指数中值从他莫昔芬前活检组织的 5.6% 下降到他莫昔芬后的 3.0% (P < 0.001)。 使用的宫颈癌活检样本与我们将在本研究中使用的食管活检样本大小相似，我们相信 Ki67 表达的测量是可用于评估对他莫昔芬的生物学反应的最合适的生物标志物。

在 1977 年获得美国食品和药物管理局批准后，他莫昔芬一直是雌激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗的金标准，已有 30 多年的历史。 据估计，如今有超过 400,000 名妇女因服用他莫昔芬而存活下来，还有数百万人受益于姑息治疗和延长的无病生存期。 它最初被许可用于转移性疾病，随后用于辅助治疗，最近被国家健康与护理卓越研究所委托用于乳腺癌化学预防。 对 20 项试验的荟萃分析表明，他莫昔芬治疗可使疾病复发率降低 39%，死亡率降低 30%。 希望用他莫昔芬治疗的食管癌患者的临床结果会得到改善，类似于在乳腺癌患者中观察到的结果。 为了观察到这样的临床益处，患者必须像治疗乳腺癌一样长时间服用他莫昔芬，在辅助治疗中，治疗时间为 5 年，根据证据可能会增加到 10 年以获得进一步的临床益处在最近的两项 III 期试验中报告。 目前，没有足够的证据证明对食管癌患者长期服用他莫昔芬的研究是合理的，因此这项初步初步研究旨在确定食管癌对短期他莫昔芬的任何生物学反应。

尽管广泛使用，但由于缺乏剂量反应研究以及他莫昔芬及其代谢物稳态水平的高度个体间差异，他莫昔芬的最佳体内治疗浓度范围仍有待确定。 参加这项研究的患者将在前 4 天接受 80 毫克的他莫昔芬，然后是 20 毫克/天。 选择该方案是为了在 4 - 16 周内达到血浆稳定状态，而标准剂量为 20 毫克/天。 虽然没有已发表的研究报告我们的确切负荷剂量方案将达到稳定状态的时间，但一项针对转移性乳腺癌患者的研究报告了负荷剂量方案为 80 毫克/天，持续 7 天，然后是 20 毫克/天，允许一周内达到稳态值。 描述标准剂量他莫昔芬（10-30 毫克/天）药代动力学的研究报告称，稳态血清水平为 100 纳克/毫升至 333 纳克/毫升，该水平足以在体外诱导食管腺癌细胞生长停滞。 拟议的他莫昔芬负荷剂量和维持方案应足以观察体内癌细胞生长的影响，因为在两项体外研究中，用该剂量可达到的血浆稳态水平足以抑制食管细胞生长。

选择 80 毫克/天的负荷剂量，因为它是文献中报道的最高剂量，与严重不良事件风险增加无关。 他莫昔芬已用于不孕症治疗多年，并获准在英国用于无排卵性不孕症，剂量高达 80 毫克/天，连续 4 天。 许多研究报告了 20 毫克 - 80 毫克/天剂量持续 3 - 8 天的结果，并且没有报告血栓栓塞或中风等严重不良事件。 除了不育治疗外，其他关于转移性肾细胞癌（8 周）、宫颈癌（5 天）和转移性乳腺癌（7 天）的研究报告了 80 毫克/天的结果，也没有报告任何严重的不良事件。 为负荷剂量方案选择了 4 天的时间段，因为它已经在英国获得了此持续时间的许可，并且大多数报告 80 毫克/天的安全性的研究都是针对此时间段的。 查阅文献后，研究人员认为 80 毫克/天的负荷剂量方案持续 4 天是最高安全剂量，这将使血浆尽快达到稳态，从而有足够的时间观察他莫昔芬对人体的生物学效应。食管癌，从而得出有效的结论。 负荷剂量方案的基本原理是限制从募集（开始他莫昔芬）到活检的时间，确保患者身体状况良好，可以参加胃镜检查，因为众所周知，这组患者的生活质量有所下降.