Tamoxifen hos patienter med esofaguscancer

Matstrupscancer är den åttonde vanligaste cancerformen i världen, och Storbritannien (Storbritannien) har världens högsta förekomst av esofagusadenokarcinom. 5-årsöverlevnaden för patienter med diagnosen matstrupscancer under 2010-2011 i England och Wales var 15 %. Tioårsöverlevnad för matstrupscancer i Storbritannien är den tredje lägsta av 20 vanliga cancerformer, och endast en tredjedel av patienterna är kandidater för kirurgisk resektion vid presentationen. Intressant nog är esofaguscancer en mansdominerande sjukdom med ett förhållande mellan man och kvinna på 5:1 till 10:1. De flesta publicerade epidemiologiska bevis har inte kunnat hitta några skillnader i exponering för kända riskfaktorer för matstrupscancer mellan de två könen, och det har föreslagits att östrogen, som utövar sin effekt via östrogenreceptorer, kan vara ansvarigt för könsbias.

Nyligen utfört arbete från utredarnas akademiska enhet (fakulteten för medicin och hälsovetenskap, University of Nottingham, Royal Derby Hospital, Derby), fann ökat uttryck av östrogenreceptorer i esofaguscancer jämfört med matchade normala slemhinneprover, och uppreglering av östrogenreceptorer var förknippas med dåliga överlevnadsresultat. Detta samband mellan östrogenreceptoruttryck och matstrupscancer har också visats i många andra studier. Utredarnas forskning visade också att blockering av östrogenreceptorer med hjälp av mycket selektiva antagonister (MPP och PHTPP) eller de selektiva östrogenreceptormodulatorerna, tamoxifen och raloxifen, hämmade signifikant proliferation av esofaguscancerceller in vitro (p <0,05). Liknande fynd har hittats av en annan forskargrupp som använder tamoxifen och raloxifen. Hittills finns det inga publicerade studier som bedömer effekten av tamoxifen hos patienter med esofagusadenokarcinom in vivo. Utredarna föreslår en första pilotstudie för att fastställa effekterna av korttids tamoxifen på biologiska parametrar vid matstrupscancer. Bestämning av ett biologiskt svar kommer potentiellt att möjliggöra en ytterligare fas I-studie för att fastställa eventuella kliniska svar.

Det biologiska svaret på behandlingen kommer att bedömas genom immunhistokemi med användning av en monoklonal antikropp mot Ki67, ett nukleärt antigen som finns i cellcykeln (GI-, S-, G2- och M-faser) hos prolifererande celler men saknas i vilande (GO) celler. Den procentuella förändringen av Ki67-uttryck i esofaguscancerbiopsivävnaden som tas vid diagnos (pre-tamoxifen), med den parade biopsi som tas efter 4 veckors tamoxifen kommer att ge information om tamoxifens antitumöreffekt på esofaguscancer. Ki67-uttryck har använts som en biomarkör för tamoxifenterapi i ett flertal bröstcancerstudier på matchade bröstkärnbiopsiprover eller finnålsaspirationscytologiprover 20-36. Av de granskade studierna rapporterade alla en minskning av Ki67-uttryck, vilket var signifikant i 10 av 18 studier efter en median på 28 dagar (intervall: 14 - 84 dagar) på 20 mg/dag av tamoxifen, hos en median på 51 patienter ( 10 - 201 patienter). Användningen av Ki67 som biomarkör för tamoxifenbehandling har också använts i en studie av 24 patienter med livmoderhalscancer som fick 80 mg tamoxifen under 5 dagar. Studien rapporterade en nedgång i median Ki67-märkningsindex från 5,6 % i pretamoxifenbiopsivävnaden till 3,0 % efter tamoxifen (P < 0,001). De biopsiprover från livmoderhalscancer som används liknar storleken på de esofagusbiopsier som vi kommer att använda i denna studie, och vi är övertygade om att ett mått på Ki67-uttryck är den mest lämpliga biomarkören som finns tillgänglig för att bedöma det biologiska svaret på tamoxifen.

Tamoxifen har varit guldstandarden för endokrina behandlingar för östrogenreceptorpositiv bröstcancer i över 30 år, efter FDA-godkännande av US Food and Drug Administration 1977. Det uppskattas att mer än 400 000 kvinnor lever i dag som ett resultat av tamoxifen, och miljontals fler har gynnats av palliation och utökad sjukdomsfri överlevnad. Det licensierades ursprungligen för användning vid metastaserande sjukdomar, följt av användning i adjuvansmiljö, och har nyligen beställts för kemoprevention av bröstcancer av National Institute for Health and Care Excellence. En metaanalys av 20 studier visade att tamoxifenbehandling var associerad med en minskning av återfall av sjukdom med 39 % och dödlighet med 30 %. Förhoppningen är att patienter med esofaguscancer som behandlas med tamoxifen skulle ha förbättrade kliniska resultat liknande de som observerats hos patienter med bröstcancer. För att observera en sådan klinisk nytta skulle patienter behöva ta tamoxifen under en längre tidsperiod som vid bröstcancer, där behandlingen i adjuvant miljö är 5 år, vilket kan ökas till 10 år för ytterligare klinisk nytta enligt bevis. rapporterats i två nya fas III-studier. För närvarande finns det inte tillräckligt med bevis tillgängligt för att motivera en studie av långvarig tamoxifen hos patienter med matstrupscancer, och därför är denna första pilotstudie för att fastställa eventuella biologiska svar av matstrupscancer på kortvarig tamoxifen.

Trots dess utbredda användning återstår det optimala in vivo terapeutiska koncentrationsintervallet för tamoxifen att fastställa på grund av brist på dos-responsstudier och en hög grad av interindividuell variation i steady-state-nivåer av tamoxifen och dess metaboliter. Patienter som ingår i denna studie kommer att få 80 mg tamoxifen under de första 4 dagarna följt av 20 mg/dag därefter. Denna regim valdes för att uppnå en plasmasteady state tidigare än 4-16 veckor som den tar på standarddosen på 20 mg/dag. Även om det inte finns några publicerade studier som rapporterar att steady state kommer att uppnås med vår exakta laddningsdosregim, rapporterade en studie av patienter med metastaserad bröstcancer ett laddningsdosschema på 80 mg/dag under 7 dagar följt av 20 mg/dag därefter, tillåtet steady-state-värden som ska nås inom en vecka. Studier som beskriver farmakokinetiken för standarddos tamoxifen (10-30 mg/dag), rapporterar steady state serumnivåer på 100 ng/ml till 333 ng/ml, nivåer som är tillräckliga för att inducera esofagusadenokarcinomcelltillväxtstopp in vitro. Laddningsdosen av tamoxifen och den föreslagna underhållsregimen bör vara tillräcklig för att observera effekten av cancercelltillväxt in vivo, eftersom de plasmasteady state-nivåer som kan uppnås med en sådan dos är av tillräcklig koncentration för att hämma esofaguscelltillväxt i de två in vitro-studierna.

En laddningsdos på 80 mg/dag valdes då det är den högsta dosen som rapporterats i litteraturen som inte är associerad med en ökad risk för allvarliga biverkningar. Tamoxifen har använts vid infertilitetsbehandling i många år och är licensierad för användning i Storbritannien för anovulatorisk infertilitet med doser på upp till 80 mg/dag under 4 dagar i följd. Ett flertal studier rapporterar resultat med doser på 20 mg - 80 mg/dag under 3 - 8 dagar, och inga allvarliga biverkningar som tromboembolism eller stroke har rapporterats. Förutom infertilitetsbehandling har andra studier av metastaserande njurcellscancer (8 veckor), livmoderhalscancer (5 dagar) och metastaserad bröstcancer (7 dagar) rapporterat utfall med 80 mg/dag och inte heller några allvarliga biverkningar. En period på 4 dagar valdes för laddningsdosregimen eftersom den redan är licensierad för denna period i Storbritannien och majoriteten av studierna som rapporterar säkerheten på 80 mg/dag är för denna tidsperiod. Efter att ha granskat litteraturen anser forskarna att en laddningsdosregim på 80 mg/dag i 4 dagar är den högsta säkra dosen som gör det möjligt att uppnå en plasmasteady state så snabbt som möjligt, vilket ger tillräckligt med tid för att observera den biologiska effekten av tamoxifen på esofaguscancer, vilket gör det möjligt att dra giltiga slutsatser. Skälet för laddningsdosregimen är att begränsa tiden från rekrytering (start av tamoxifen) till biopsi, för att säkerställa att patienterna är tillräckligt bra för att gå till gastroskopin, eftersom det är välkänt att denna kohort av patent upplever en försämring av sin livskvalitet .