Tamoxifene in pazienti con cancro esofageo

Il cancro esofageo è l'ottavo tumore più comune al mondo e il Regno Unito (Regno Unito) ha la più alta incidenza mondiale di adenocarcinoma esofageo. La sopravvivenza a 5 anni per i pazienti con diagnosi di cancro esofageo nel periodo 2010-2011 in Inghilterra e Galles è stata del 15%. La sopravvivenza a dieci anni per il cancro esofageo nel Regno Unito è la terza più bassa su 20 tumori comuni e solo un terzo dei pazienti è candidato alla resezione chirurgica al momento della presentazione. È interessante notare che il cancro esofageo è una malattia a predominanza maschile con un rapporto maschi:femmine da 5:1 a 10:1. La maggior parte delle prove epidemiologiche pubblicate non è stata in grado di trovare alcuna differenza nell'esposizione a fattori di rischio noti di cancro esofageo tra i due sessi, ed è stato suggerito che l'estrogeno, che esercita il suo effetto tramite i recettori degli estrogeni, potrebbe essere responsabile del pregiudizio di genere.

Un recente lavoro dell'Unità accademica dei ricercatori (Facoltà di medicina e scienze della salute, Università di Nottingham, Royal Derby Hospital, Derby), ha rilevato una maggiore espressione dei recettori degli estrogeni nel cancro esofageo rispetto ai normali campioni di mucosa abbinati e l'up-regulation dei recettori degli estrogeni è stata associata a scarsi risultati di sopravvivenza. Questa associazione tra l'espressione del recettore degli estrogeni e il cancro esofageo è stata dimostrata anche in numerosi altri studi. La ricerca dei ricercatori ha anche dimostrato che il blocco dei recettori degli estrogeni utilizzando antagonisti altamente selettivi (MPP e PHTPP) o modulatori selettivi del recettore degli estrogeni, tamoxifene e raloxifene, ha inibito significativamente la proliferazione delle cellule tumorali esofagee in vitro (p <0,05). Risultati simili sono stati trovati da un altro gruppo di ricerca che utilizza tamoxifene e raloxifene. Ad oggi, non ci sono studi pubblicati che valutino l'effetto del tamoxifene in pazienti con adenocarcinoma esofageo in vivo. I ricercatori propongono uno studio pilota iniziale per determinare gli effetti del tamoxifene a breve termine sui parametri biologici nel cancro esofageo. La determinazione di qualsiasi risposta biologica consentirà potenzialmente un ulteriore studio di fase I per determinare qualsiasi risposta clinica.

La risposta biologica al trattamento sarà valutata mediante immunoistochimica utilizzando un anticorpo monoclonale per Ki67, un antigene nucleare presente in tutto il ciclo cellulare (fasi GI, S, G2 e M) delle cellule proliferanti ma assente nelle cellule quiescenti (GO). La variazione percentuale dell'espressione di Ki67 nel tessuto bioptico del cancro esofageo prelevato alla diagnosi (pretamoxifen), con la biopsia accoppiata eseguita dopo 4 settimane di tamoxifene, fornirà informazioni sull'effetto antitumorale del tamoxifene sul cancro esofageo. L'espressione di Ki67 è stata utilizzata come biomarcatore della terapia con tamoxifene in numerosi studi sul carcinoma mammario su campioni di biopsia del nucleo mammario abbinati o campioni di citologia per aspirazione con ago sottile 20-36. Degli studi esaminati, tutti hanno riportato una diminuzione dell'espressione di Ki67, che era significativa in 10 studi su 18 dopo una mediana di 28 giorni (intervallo: 14-84 giorni) di 20 mg/giorno di tamoxifene, in una mediana di 51 pazienti ( 10 - 201 pazienti). L'uso di Ki67 come biomarcatore della terapia con tamoxifene è stato utilizzato anche in uno studio su 24 pazienti con cancro cervicale che hanno ricevuto 80 mg di tamoxifene per 5 giorni. Lo studio ha riportato un calo dell'indice di etichettatura Ki67 mediano dal 5,6% nel tessuto bioptico pre-tamoxifene al 3,0% post-tamoxifene (P < 0,001). I campioni di biopsia del cancro cervicale utilizzati sono di dimensioni simili alle biopsie esofagee che utilizzeremo in questo studio e siamo fiduciosi che una misura dell'espressione di Ki67 sia il biomarcatore più adatto disponibile per valutare la risposta biologica al tamoxifene.

Il tamoxifene è stato il trattamento endocrino gold standard per il carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni per oltre 30 anni, dopo l'approvazione della FDA da parte della Food and Drug Administration statunitense nel 1977. Si stima che più di 400.000 donne siano vive oggi grazie al tamoxifene e altre milioni hanno beneficiato di cure palliative e di una sopravvivenza prolungata senza malattia. Inizialmente è stato concesso in licenza per l'uso nella malattia metastatica, seguito dall'uso in ambito adiuvante, ed è stato recentemente commissionato per la chemioprevenzione del cancro al seno dal National Institute for Health and Care Excellence. Una meta-analisi di 20 studi ha mostrato che il trattamento con tamoxifene era associato a una riduzione delle recidive della malattia del 39% e della mortalità del 30%. La speranza è che i pazienti con carcinoma esofageo trattati con tamoxifene abbiano migliorato gli esiti clinici simili a quelli osservati nei pazienti con carcinoma mammario. Per osservare un tale beneficio clinico, i pazienti dovrebbero assumere il tamoxifene per un periodo di tempo prolungato come nel carcinoma mammario, dove nel contesto adiuvante il trattamento è di 5 anni, che possono essere aumentati a 10 anni per ulteriori benefici clinici secondo l'evidenza riportati in due recenti studi di fase III. Attualmente, non ci sono prove sufficienti per giustificare uno studio sul tamoxifene a lungo termine nei pazienti con cancro esofageo, quindi questo studio pilota iniziale serve a determinare qualsiasi risposta biologica del cancro esofageo al tamoxifene a breve termine.

Nonostante il suo uso diffuso, resta da stabilire l'intervallo ottimale di concentrazione terapeutica in vivo per il tamoxifene a causa della mancanza di studi dose-risposta e dell'elevato grado di variabilità interindividuale nei livelli allo stato stazionario del tamoxifene e dei suoi metaboliti. I pazienti arruolati in questo studio riceveranno 80 mg di tamoxifene per i primi 4 giorni seguiti successivamente da 20 mg/die. Questo regime è stato scelto per raggiungere uno stato stazionario del plasma prima di 4-16 settimane rispetto alla dose standard di 20 mg/die. Sebbene non vi siano studi pubblicati che riportino il tempo in cui sarà raggiunto lo stato stazionario con il nostro esatto regime di dose di carico, uno studio su pazienti con carcinoma mammario metastatico ha riportato uno schema di dose di carico di 80 mg/giorno per 7 giorni seguito successivamente da 20 mg/giorno, consentito valori di stato stazionario da raggiungere in una settimana. Gli studi che descrivono la farmacocinetica della dose standard di tamoxifene (10-30 mg/die) riportano livelli sierici allo stato stazionario compresi tra 100 ng/ml e 333 ng/ml, livelli sufficienti per indurre in vitro l'arresto della crescita cellulare dell'adenocarcinoma esofageo. La dose di carico di tamoxifene e il regime di mantenimento proposti dovrebbero essere sufficienti per osservare l'effetto della crescita delle cellule tumorali in vivo poiché i livelli plasmatici allo stato stazionario ottenibili con tale dose sono di concentrazione sufficiente per inibire la crescita delle cellule esofagee nei due studi in vitro.

È stata scelta una dose di carico di 80 mg/die in quanto è la dose più alta riportata in letteratura che non è associata ad un aumentato rischio di eventi avversi gravi. Il tamoxifene è stato utilizzato nel trattamento dell'infertilità per molti anni ed è autorizzato per l'uso nel Regno Unito per l'infertilità anovulatoria con dosi fino a 80 mg/giorno per 4 giorni consecutivi. Numerosi studi riportano risultati con dosi di 20 mg - 80 mg/die per 3 - 8 giorni e non sono stati segnalati eventi avversi gravi come tromboembolia o ictus. Oltre al trattamento dell'infertilità, altri studi sul carcinoma a cellule renali metastatico (8 settimane), sul carcinoma cervicale (5 giorni) e sul carcinoma mammario metastatico (7 giorni) hanno riportato risultati con 80 mg/die e inoltre non riportano eventi avversi gravi. È stato scelto un periodo di 4 giorni per il regime della dose di carico poiché è già autorizzato per questa durata nel Regno Unito e la maggior parte degli studi che riportano la sicurezza di 80 mg/die riguarda questo periodo di tempo. Dopo aver esaminato la letteratura, i ricercatori ritengono che un regime di dose di carico di 80 mg/giorno per 4 giorni sia la dose sicura più alta che consentirà di raggiungere uno stato stazionario plasmatico il più rapidamente possibile, concedendo tempo sufficiente per osservare l'effetto biologico del tamoxifene su cancro esofageo, consentendo di trarre conclusioni valide. La logica del regime della dose di carico è limitare il tempo dal reclutamento (inizio del tamoxifene) alla biopsia, assicurando che i pazienti stiano abbastanza bene per partecipare alla gastroscopia, poiché è noto che questa coorte di pazienti subisce un deterioramento della qualità della vita .