식도암 환자의 타목시펜

식도암은 전 세계적으로 8번째로 흔한 암이며, 영국(UK)은 세계에서 식도 선암 발생률이 가장 높습니다. 영국과 웨일즈에서 2010~2011년 식도암 진단을 받은 환자의 5년 생존율은 15%였습니다. 영국에서 식도암의 10년 생존율은 20개의 일반적인 암 중 세 번째로 낮으며 환자의 1/3만이 수술적 절제 대상자입니다. 흥미롭게도 식도암은 남성:여성 비율이 5:1에서 10:1인 남성 우세 질환입니다. 공개된 대부분의 역학적 증거는 식도암의 알려진 위험 인자에 대한 두 성별의 노출 차이를 발견하지 못했으며, 에스트로겐 수용체를 통해 효과를 발휘하는 에스트로겐이 성별 편향의 원인이 될 수 있다고 제안했습니다.

조사관 Academic Unit(노팅엄 대학교 의학 및 건강 과학 학부, 더비 왕립 더비 병원)의 최근 연구에서 일치하는 정상 점막 샘플과 비교하여 식도암에서 에스트로겐 수용체의 발현이 증가하고 에스트로겐 수용체의 상향 조절이 불량한 생존 결과와 관련이 있습니다. 에스트로겐 수용체 발현과 식도암 사이의 연관성은 수많은 다른 연구에서도 입증되었습니다. 조사자들의 연구는 또한 매우 선택적 길항제(MPP 및 PHTPP) 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제인 타목시펜 및 랄록시펜을 사용하여 에스트로겐 수용체를 차단하는 것이 시험관 내에서 식도암 세포 증식을 유의하게 억제한다는 것을 보여주었습니다(p <0.05). 유사한 결과가 타목시펜과 랄록시펜을 사용하는 다른 연구 그룹에서 발견되었습니다. 현재까지 생체 내 식도 선암 환자에서 타목시펜의 효과를 평가한 발표된 연구는 없습니다. 연구자들은 식도암의 생물학적 매개변수에 대한 단기 타목시펜의 효과를 결정하기 위한 초기 파일럿 연구를 제안합니다. 모든 생물학적 반응의 결정은 임상적 반응을 결정하기 위한 추가 1상 연구를 잠재적으로 허용할 것입니다.

치료에 대한 생물학적 반응은 증식 세포의 세포 주기(GI, S, G2 및 M 단계)에 걸쳐 존재하지만 정지(GO) 세포에는 없는 핵 항원인 Ki67에 대한 단일클론 항체를 사용하여 면역조직화학에 의해 평가될 것입니다. 타목시펜 4주 후에 채취한 한 쌍의 생검과 함께 진단 시 채취한 식도암 생검 조직(프리타목시펜)에서 Ki67 발현의 백분율 변화는 식도암에 대한 타목시펜의 항종양 효과에 대한 정보를 제공할 것입니다. Ki67 발현은 일치하는 유방 코어 생검 표본 또는 미세 바늘 흡인 세포학 표본 20-36에 대한 수많은 유방암 연구에서 타목시펜 요법의 바이오마커로 사용되었습니다. 검토된 모든 연구에서 Ki67 발현의 감소가 보고되었으며, 이는 51명의 환자 중앙값에서 중앙값 28일(범위: 14~84일)의 타목시펜 20mg/일 후 18개 연구 중 10개에서 유의미했습니다. 10 - 201명의 환자). Ki67을 타목시펜 요법의 바이오마커로 사용하는 것은 5일 동안 80mg 타목시펜을 투여받은 자궁경부암 환자 24명의 연구에서도 사용되었습니다. 이 연구는 타목시펜 생검 전 조직의 5.6%에서 타목시펜 후 3.0%(P < 0.001)로 Ki67 표지 지수 중앙값이 감소했다고 보고했습니다. 사용된 자궁경부암 생검 샘플은 이 연구에서 사용할 식도 생검과 크기가 비슷하며 Ki67 발현 측정이 타목시펜에 대한 생물학적 반응을 평가하는 데 사용할 수 있는 가장 적합한 바이오마커라고 확신합니다.

타목시펜은 1977년 미국 식품의약국(FDA)의 FDA 승인 이후 30년 이상 에스트로겐 수용체 양성 유방암에 대한 표준 내분비 치료제였습니다. 오늘날 400,000명 이상의 여성이 타목시펜의 결과로 살아 있는 것으로 추정되며, 수백만 명이 완화 및 무병 생존 기간 연장으로 혜택을 받았습니다. 처음에는 전이성 질환에 사용하도록 허가를 받았고 보조 설정에서 사용했으며 최근 국립보건원(National Institute for Health and Care Excellence)에서 유방암 화학예방을 위해 의뢰했습니다. 20건의 시험에 대한 메타 분석에서 타목시펜 치료는 질병 재발률을 39%, 사망률을 30% 감소시키는 것과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 희망은 타목시펜으로 치료받은 식도암 환자가 유방암 환자에서 관찰된 것과 유사한 임상 결과를 개선할 수 있다는 것입니다. 그러한 임상적 이점을 관찰하기 위해 환자는 유방암에서와 같이 연장된 기간 동안 타목시펜을 복용해야 하며, 보조 설정에서 치료는 5년 동안이며 증거에 따라 더 많은 임상적 이점을 위해 10년으로 늘릴 수 있습니다. 최근 2건의 3상 시험에서 보고되었습니다. 현재 식도암 환자에 대한 장기 타목시펜 연구를 정당화할 수 있는 충분한 증거가 없으므로 이 초기 파일럿 연구는 단기 타목시펜에 대한 식도암의 생물학적 반응을 결정하는 것입니다.

광범위한 사용에도 불구하고 타목시펜에 대한 최적의 생체 내 치료 농도 범위는 용량 반응 연구가 부족하고 타목시펜과 그 대사 산물의 정상 상태 수준에서 개인 간 변동성이 높기 때문에 확립되지 않았습니다. 이 연구에 등록한 환자는 처음 4일 동안 80mg의 타목시펜을 투여받은 후 이후 20mg/일을 투여받게 됩니다. 이 요법은 20mg/일의 표준 용량을 복용하는 4-16주보다 빨리 혈장 정상 상태를 달성하기 위해 선택되었습니다. 우리의 정확한 부하 용량 요법으로 정상 상태에 도달하는 시간을 보고하는 발표된 연구는 없지만, 전이성 유방암 환자에 대한 연구에서는 부하 용량 일정을 7일 동안 80mg/일, 이후 20mg/일로 보고했습니다. 1주일 안에 정상 상태 값에 도달합니다. 표준 용량 타목시펜(10-30mg/일)의 약동학을 설명하는 연구에서는 시험관 내에서 식도 선암종 세포 성장 정지를 유도하기에 충분한 수준인 100ng/ml ~ 333ng/ml의 정상 상태 혈청 수준을 보고합니다. 제안된 타목시펜의 로딩 용량 및 유지 요법은 이러한 용량으로 달성할 수 있는 혈장 정상 상태 수준이 2개의 체외 연구에서 식도 세포 성장을 억제하기에 충분한 농도이기 때문에 생체 내에서 암 세포 성장의 효과를 관찰하기에 충분해야 합니다.

80mg/일의 부하 용량은 심각한 부작용의 위험 증가와 관련이 없는 문헌에 보고된 최고 용량이므로 선택되었습니다. 타목시펜은 수년 동안 불임 치료에 사용되어 왔으며 영국에서 연속 4일 동안 최대 80mg/일의 용량으로 무배란성 불임에 사용하도록 허가되었습니다. 많은 연구에서 3~8일 동안 20mg~80mg/일의 용량으로 결과를 보고했으며 혈전색전증이나 뇌졸중과 같은 심각한 부작용은 보고되지 않았습니다. 불임 치료 외에도 전이성 신장 세포 암종(8주), 자궁경부암(5일) 및 전이성 유방암(7일)에 대한 다른 연구에서 80mg/일의 결과가 보고되었으며 심각한 부작용도 보고되지 않았습니다. 영국에서 이 기간 동안 이미 허가를 받았고 80mg/일의 안전성을 보고하는 대부분의 연구는 이 기간에 대한 것이므로 로딩 용량 요법을 위해 4일의 기간을 선택했습니다. 문헌을 검토한 결과, 연구자들은 4일 동안 80mg/일의 부하 용량 요법이 혈장 정상 상태를 가능한 한 빨리 달성할 수 있는 가장 안전한 용량이라고 생각하여 타목시펜의 생물학적 효과를 관찰할 수 있는 충분한 시간을 허용합니다. 식도암, 유효한 결론을 내릴 수 있습니다. 부하 용량 요법의 근거는 모집(타목시펜 시작)에서 생검까지의 시간을 제한하여 환자가 위내시경을 받을 수 있을 만큼 충분히 건강하도록 보장하는 것입니다. 이 특허 집단은 삶의 질이 저하되는 것으로 잘 알려져 있습니다. .