Tamoksifeeni potilailla, joilla on ruokatorven syöpä

Ruokatorven syöpä on kahdeksanneksi yleisin syöpä maailmanlaajuisesti, ja Yhdistyneessä kuningaskunnassa (Yhdistynyt kuningaskunta) on maailman korkein ruokatorven adenokarsinooman ilmaantuvuus. Vuosina 2010-2011 Englannissa ja Walesissa ruokatorven syöpädiagnoosin saaneiden potilaiden viiden vuoden eloonjäämisaste oli 15 %. Ruokatorven syövän kymmenen vuoden eloonjäämisaika Isossa-Britanniassa on kolmanneksi alhaisin 20 yleisestä syövästä, ja vain kolmasosa potilaista on ehdokkaana kirurgiseen resektioon. Mielenkiintoista on, että ruokatorven syöpä on miehillä vallitseva sairaus, jonka miesten ja naisten välinen suhde on 5:1-10:1. Useimmat julkaistut epidemiologiset todisteet eivät ole löytäneet eroja ruokatorven syövän tunnetuille riskitekijöille altistumisessa näiden kahden sukupuolen välillä, ja on ehdotettu, että estrogeeni, joka vaikuttaa estrogeenireseptorien kautta, voisi olla vastuussa sukupuoliharhasta.

Tutkijoiden akateemisen yksikön (Lääketieteellinen ja terveystieteellinen tiedekunta, Nottinghamin yliopisto, Royal Derby Hospital, Derby) tuoreessa työssä havaittiin estrogeenireseptorien lisääntynyttä ilmentymistä ruokatorven syövissä verrattuna vastaaviin normaaleihin limakalvonäytteisiin, ja estrogeenireseptorien lisääntynyt säätely oli liittyy huonoihin selviytymistuloksiin. Tämä estrogeenireseptorin ilmentymisen ja ruokatorven syövän välinen yhteys on osoitettu myös lukuisissa muissa tutkimuksissa. Tutkijoiden tutkimukset osoittivat myös, että estrogeenireseptorien salpaus erittäin selektiivisillä antagonisteilla (MPP ja PHTPP) tai selektiivisillä estrogeenireseptorin modulaattoreilla tamoksifeenilla ja raloksifeenilla esti merkittävästi ruokatorven syöpäsolujen lisääntymistä in vitro (p <0,05). Samanlaisia ​​havaintoja on löytänyt toinen tutkimusryhmä, joka käyttää tamoksifeenia ja raloksifeenia. Tähän mennessä ei ole julkaistu tutkimuksia, joissa arvioitaisiin tamoksifeenin vaikutusta potilailla, joilla on ruokatorven adenokarsinooma in vivo. Tutkijat ehdottavat alustavaa pilottitutkimusta, jolla määritetään lyhytaikaisen tamoksifeenin vaikutukset ruokatorven syövän biologisiin parametreihin. Minkä tahansa biologisen vasteen määrittäminen mahdollistaa mahdollisesti lisävaiheen I tutkimuksen minkä tahansa kliinisen vasteen määrittämiseksi.

Biologinen vaste hoitoon arvioidaan immunohistokemialla käyttämällä monoklonaalista vasta-ainetta Ki67:lle, ydinantigeenille, joka on läsnä proliferoituvien solujen koko solusyklin ajan (GI-, S-, G2- ja M-faasit), mutta joka puuttuu lepotilassa olevista (GO) soluista. Ki67:n ilmentymisen prosentuaalinen muutos diagnoosin yhteydessä otetussa ruokatorven syövän biopsiakudoksessa (pre-tamoksifeeni) ja 4 viikon tamoksifeenin jälkeen otettu paribiopsia antaa tietoa tamoksifeenin kasvaimia estävästä vaikutuksesta ruokatorven syöpään. Ki67-ilmentymistä on käytetty tamoksifeenihoidon biomarkkerina lukuisissa rintasyöpätutkimuksissa vastaavilla rinnan ydinbiopsianäytteillä tai hienoneula-aspiraatiosytologianäytteillä 20-36. Tarkastetuista tutkimuksista kaikki raportoivat Ki67:n ilmentymisen vähenemistä, mikä oli merkittävää 10:ssä tutkimuksesta 18:sta 20 mg/vrk tamoksifeenin mediaanien 28 päivän (vaihteluväli: 14-84 päivää) jälkeen, mediaanilla 51 potilasta ( 10 - 201 potilasta). Ki67:n käyttöä tamoksifeenihoidon biomarkkerina on käytetty myös tutkimuksessa, jossa oli 24 kohdunkaulansyöpäpotilasta, jotka saivat 80 mg tamoksifeenia 5 päivän ajan. Tutkimuksessa raportoitu Ki67-merkintäindeksin mediaani laski 5,6 %:sta ennen tamoksifeenibiopsiaa 3,0 %:iin tamoksifeenin jälkeen (P < 0,001). Käytetyt kohdunkaulansyövän biopsianäytteet ovat kooltaan samanlaisia ​​kuin tässä tutkimuksessa käyttämämme ruokatorven biopsiat, ja olemme varmoja, että Ki67:n ilmentymisen mitta on sopivin saatavilla oleva biomarkkeri arvioimaan biologista vastetta tamoksifeenille.

Tamoksifeeni on ollut kultainen standardi endokriininen hoito estrogeenireseptoripositiiviselle rintasyövälle yli 30 vuoden ajan Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston vuonna 1977 antaman FDA:n hyväksynnän jälkeen. On arvioitu, että yli 400 000 naista on elossa nykyään tamoksifeenin seurauksena, ja miljoonat muut ovat hyötyneet lievityksestä ja pidennetystä sairaudesta vapaasta selviytymisestä. Se oli alun perin lisensoitu käytettäväksi metastaattisissa sairauksissa, minkä jälkeen sitä käytettiin adjuvanttiympäristössä, ja National Institute for Health and Care Excellence on hiljattain tilannut sen rintasyövän kemoprevention käyttöön. 20 tutkimuksen meta-analyysit osoittivat, että tamoksifeenihoitoon liittyi taudin uusiutuminen 39 % ja kuolleisuus 30 %. Toivotaan, että tamoksifeenilla hoidetut ruokatorven syöpää sairastavat potilaat olisivat parantaneet kliinisiä tuloksia, jotka ovat samanlaisia ​​kuin rintasyöpäpotilailla. Tällaisen kliinisen hyödyn havaitsemiseksi potilaiden olisi otettava tamoksifeenia pidemmän aikaa, kuten rintasyövässä, jossa adjuvanttihoidossa hoito on 5 vuotta, jota voidaan pidentää 10 vuoteen kliinisen lisähyödyn saamiseksi todisteiden mukaan. raportoitu kahdessa äskettäisessä vaiheen III tutkimuksessa. Tällä hetkellä ei ole saatavilla riittävästi todisteita pitkäaikaisen tamoksifeenin tutkimuksen perustelemiseksi ruokatorven syöpää sairastavilla potilailla, joten tämän alkuperäisen pilottitutkimuksen tarkoituksena on määrittää ruokatorven syövän biologinen vaste lyhytaikaiselle tamoksifeenille.

Huolimatta sen laajasta käytöstä, tamoksifeenin optimaalinen in vivo terapeuttinen pitoisuusalue on vielä määrittämättä, koska annos-vastetutkimukset puuttuvat ja tamoksifeenin ja sen metaboliittien vakaan tilan tasot vaihtelevat suuresti yksilöiden välillä. Tähän tutkimukseen osallistuvat potilaat saavat 80 mg tamoksifeenia ensimmäisten 4 päivän ajan ja sen jälkeen 20 mg/vrk. Tämä hoito-ohjelma valittiin plasman vakaan tilan saavuttamiseksi nopeammin kuin 4–16 viikon kuluttua, kun se ottaa normaaliannoksen 20 mg/vrk. Vaikka ei ole julkaistuja tutkimuksia, jotka kertoisivat, että vakaan tilan aika saavutetaan tarkalla kyllästysannosohjelmallamme, metastaattista rintasyöpää sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa raportoitiin kyllästysannosohjelmaksi 80 mg/vrk 7 päivän ajan ja sen jälkeen 20 mg/vrk. vakaan tilan arvot saavutetaan viikossa. Standardiannoksen tamoksifeenin (10-30 mg/vrk) farmakokinetiikkaa kuvaavat tutkimukset raportoivat vakaan tilan seerumipitoisuuksiksi 100 ng/ml - 333 ng/ml. Tamoksifeenin kyllästysannoksen ja ehdotetun ylläpito-ohjelman tulisi olla riittävä havainnoimaan syöpäsolujen kasvun vaikutusta in vivo, koska sellaisella annoksella saavutettavat plasman vakaan tilan tasot ovat riittävän pitoisia estämään ruokatorven solujen kasvua kahdessa in vitro -tutkimuksessa.

Kyllästysannokseksi valittiin 80 mg/vrk, koska se on suurin kirjallisuudessa raportoitu annos, joka ei liity lisääntyneeseen vakavien haittatapahtumien riskiin. Tamoksifeenia on käytetty hedelmättömyyden hoidossa useiden vuosien ajan, ja se on lisensoitu käytettäväksi Yhdistyneessä kuningaskunnassa anovulatoriseen hedelmättömyyteen enintään 80 mg/vrk annoksilla 4 peräkkäisenä päivänä. Lukuisat tutkimukset raportoivat tuloksista annoksilla 20 mg - 80 mg/vrk 3 - 8 päivän ajan, eikä vakavia haittavaikutuksia, kuten tromboemboliaa tai aivohalvausta, ole raportoitu. Lapsettomuushoidon lisäksi muut tutkimukset metastasoituneesta munuaissyövästä (8 viikkoa), kohdunkaulan syövästä (5 päivää) ja metastasoituneesta rintasyövästä (7 päivää) ovat raportoineet tuloksia 80 mg/vrk annoksella, eivätkä myöskään raportoineet vakavista haittatapahtumista. Kyllästysannosohjelmalle valittiin 4 päivän ajanjakso, koska se on jo lisensoitu tälle ajanjaksolle Yhdistyneessä kuningaskunnassa ja suurin osa 80 mg:n vuorokausiannoksen turvallisuutta raportoivista tutkimuksista koskee tätä ajanjaksoa. Kirjallisuuden tarkastelun perusteella tutkijat katsovat, että kyllästysannosohjelma 80 mg/vrk 4 päivän ajan on suurin turvallinen annos, joka mahdollistaa plasman vakaan tilan saavuttamisen mahdollisimman nopeasti ja antaa riittävästi aikaa havaita tamoksifeenin biologista vaikutusta ruokatorven syöpää, mikä mahdollistaa pätevien johtopäätösten tekemisen. Kyllästysannosohjelman perusteluna on rajoittaa aikaa värväyksestä (tamoksifeenin aloittaminen) biopsiaan, jotta potilaat ovat riittävän hyvin valmiita gastroskopiaan, koska tiedetään hyvin, että tämän patenttiryhmän elämänlaatu heikkenee. .