COPD 患者の内皮機能における ticAgrelor と Clopidogrel の比較 (NATHAN-NEVER)

• 疫学 虚血性心疾患 (IHD) と慢性閉塞性肺疾患 (COPD) は、先進国における死因の 1 位と 4 位であり、障害調整生存年 (DALY) の 10 ～ 15% を占めています。 COPD は IHD 患者で一般的であり、5% から 18% の範囲であり、未診断の有病率が高い (87% まで)。 同時に、COPD 患者の死亡の 3 分の 1 は IHD に起因しており、1 秒間の努力呼気量 (FEV1) が 10% 減少するごとに、心血管 (CV) 死亡率が 28% 上昇します。
• IHD-COPD 併存症の予後への影響 COPD と IHD の併存の存在は、生活の質、疾患の進行、短期および長期の転帰に悪影響を及ぼします。 冠動脈血行再建術後の COPD 患者は、COPD のない患者と比較して、再発性心筋梗塞 (MI)、心不全 (HF)、および出血性合併症のリスクが高くなります。 その結果、COPD は MI 患者の死亡率の独立した予測因子です (HR 1.4; 95%CI 1.2-1.6)。 経皮的冠動脈インターベンション (PCI) を受けている患者を 4 年間追跡調査した後ろ向き研究では、COPD は全死因死亡率の独立した危険因子でした (オッズ比 [OR]、1.79; 95%CI、1.63-1.96 )、 心臓死亡率 (OR 1.57; 95%CI、1.35-1.81)、 および MI の発生 (OR 1.3; 95%CI、1.14-1.47)。 5,000 人の連続する冠動脈疾患 (CAD) 患者を対象とした別の前向き研究では、PCI 後の入院期間が評価されました。 COPD 患者は、狭心症の発生率が有意に高かった (p<0.001)。 不整脈 (p<0.001)、 重大な心臓有害事象 (p<0.001) と入院期間の長期化 (p<0.001) の複合 COPD のない患者よりも。 安定した CAD 患者のチャールソン指数の分析により、COPD の存在が長期生存と強く関連していることが確認されました。
• 炎症、低酸素症および内皮機能障害 COPD は、気道および血管の慢性炎症状態を特徴としています。 インターロイキン 6、C 反応性タンパク質 (CRP)、およびフィブリノーゲンは COPD で上昇することが多く、内皮機能障害とアテローム性動脈硬化の進行の両方を促進します。 フィブリノーゲンは、プラークの成長を誘発し、血管壁への血小板と白血球の接着を刺激し、筋肉細胞の増殖と移動を促進します。 フィブリノゲンの血漿レベルが高いほど、急性冠症候群 (ACS) のリスクが高くなることに直接関係しています。 CRP はインターロイキンの産生を促進し、炎症状態を促進します。 慢性的な低酸素症は、内皮機能不全に寄与し、動脈硬化を増加させ、脆弱な被験者において、アテローム性動脈硬化プラークの成長と不安定化を引き起こします。
• 血小板反応性 治療中の PR の上昇は、PCI 患者の予後不良の決定要因としてよく知られており、COPD 患者では有意に高くなっています。 COPD 患者では、血小板数が高くなる傾向があり、血小板増加症は 1 年死亡率の増加と関連しています (OR 1.53; 95% CI 1.03 ～ 2.29、p=0.03)。
• Ticagrelor Ticagrelor は、P2Y12 血小板受容体の直接作用型逆結合阻害剤です。 アスピリン + クロピドグレルと比較して、アスピリン + チカグレロールによる二重抗血小板療法 (DAPT) は、心血管死、心筋梗塞、および/または脳卒中の割合を大幅に減少させます。 したがって、ticagrelor による DAPT は、ACS 患者に対するガイドラインの推奨治療 (クラス I) です。 逆に、安定した CAD 患者における ticagrelor による DAPT は推奨されません。 呼吸困難は、十分に確立されたチカグレロールの潜在的な副作用であり、チカグレロール投与後の循環アデノシンレベルの上昇に関連している可能性があります. Alexopoulos らによる最近の研究。は、COPD がチカグレロールの処方不良/不在の主要な決定要因であると報告しています。 注目すべきは、バトラー等。チカグレロールの投与は、COPD患者の安静時および運動中に肺機能を変化させないことを実証しました。 さらに、チカグレロルによって誘発されるより高いアデノシン濃度は、その「多面的」効果の主なメカニズムであると考えられています（ADPによって誘発される血管平滑筋細胞の収縮の防止、末梢内皮機能の改善、内皮の一酸化窒素合成酵素リン酸化の増加、炎症および凝固活性化中のプロ炎症性トロンビン誘導性サイトカインおよびケモカインの産生)。
• この研究を実施するための研究仮説と理論的根拠:

多くの研究では、PCI およびステント留置術を受けている COPD 患者は、有害事象 (死亡、MI およびステント血栓症、ST) のリスクが高いことが示されています。 これは、ACS 患者と安定冠動脈疾患 (SCAD) 患者の両方に当てはまります。 多くの要因がこの発見を説明するかもしれません。 まず、COPD 患者は、治療中 (アスピリンとクロピドグレルの両方) の血小板反応性 (PR) が高くなります。 第二に、COPD では炎症プロファイルが大幅に強化され、より高い PR と内皮機能障害に寄与します。 第三に、低酸素症、異常なせん断応力、および炎症による内皮機能障害は、COPD では一般的であり、ステント留置後の急性イベントの増加を説明する可能性があります。 PCI およびステント留置を受ける患者は、ST および再発性 MI のリスクを最小限に抑えるために、DAPT で治療する必要があります。 現在のガイドラインによると、DAPT は ACS 患者ではできるだけ早く、SCAD 患者では PCI のタイミングで開始する必要があります。 現在のガイドラインでは、ACS 患者にはアスピリンと新しい P2Y12 阻害剤（チカグレロールまたはプラスグレル）の併用が推奨されていますが、SCAD 患者にはアスピリンとクロピドグレルが併用されています。 PCIを受けているCOPD患者の異なる戦略および/またはアプローチをサポートするデータはありません。 新しい P2Y12 阻害剤である Ticagrelor は、クロピドグレルと比較して有意に高い血小板阻害を示しました。 最近、チカグレロールの投与は、内皮機能へのプラスの効果と炎症誘発性シグナル伝達の調節に関連しています。 これらのアクションは、アデノシンの取り込みの重要な影響によって仲介されます。 これらの知見は、SCAD の PCI を受けている COPD 患者におけるチカグレロールのプラス効果の可能性を裏付けています。 併存疾患があるため、SCAD のために PCI を受ける COPD 患者は、ACS 患者と同様であると見なされる場合があります (血小板反応性の上昇、慢性炎症反応、内皮機能障害の亢進)。 したがって、SCAD のために PCI を受けている COPD 患者は、クロピドグレルと比較して、チカグレルによってより強い利益を得る可能性があります。 この研究の目的は、安定した CAD および COPD 患者の内皮機能障害、PR、および炎症プロファイルの軽減において、チカグレロールがクロピドグレルよりも優れているかどうかを評価することです。