COPD 환자의 내피세포 기능에서 ticAgrelor와 Clopidogrel의 비교 (NATHAN-NEVER)

• 역학 허혈성 심장 질환(IHD) 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 각각 총 장애 조정 수명(DALY)의 10-15%를 차지하는 선진국에서 사망의 첫 번째 및 네 번째 원인입니다. COPD는 IHD 환자에서 흔하며 5%에서 18% 범위이며 진단 미달의 높은 유병률(87%까지)이 있습니다. 동시에 COPD 환자 사망의 1/3은 IHD에 기인하며 1초간 강제 호기량(FEV1)이 10% 감소할 때마다 심혈관(CV) 사망률이 28% 증가합니다.
• IHD-COPD 동반이환의 예후적 의미 COPD와 IHD가 동시에 존재하면 삶의 질, 질병 진행 및 장단기 결과에 부정적인 영향을 미칩니다. COPD가 있는 관상 동맥 재개통술 후 환자는 COPD가 없는 환자에 비해 재발성 심근 경색(MI), 심부전(HF) 및 출혈 합병증의 위험이 더 높습니다. 결과적으로 COPD는 MI 환자의 사망률을 독립적으로 예측합니다(HR 1.4; 95% CI 1.2-1.6). 경피적 관상동맥 중재술(PCI)을 받고 4년 추적 관찰한 환자를 포함한 후향적 연구에서 COPD는 모든 원인으로 인한 사망에 대한 독립적인 위험 인자였습니다(odds ratio [OR], 1.79; 95% CI, 1.63-1.96 ), 심장 사망률(OR 1.57; 95%CI, 1.35-1.81), 및 MI 발생(OR 1.3; 95%CI, 1.14-1.47). 관상동맥질환(CAD)이 있는 5000명의 연속 환자에 대한 또 다른 전향적 연구에서는 PCI 후 입원 기간을 평가했습니다. COPD 환자는 협심증 발생률이 유의하게 높았으며(p<0.001), 부정맥(p<0.001), 복합 주요 심장 부작용(p<0.001) 및 장기 입원(p<0.001) COPD가 없는 환자보다 안정적인 CAD 환자에 대한 Charlson 지수 분석은 COPD의 존재가 장기 생존과 밀접한 관련이 있음을 확인했습니다.
• 염증, 저산소증 및 내피 기능 장애 COPD는 기도 및 혈관의 만성 염증 상태를 특징으로 합니다. 인터루킨-6, C-반응성 단백질(CRP) 및 피브리노겐은 종종 COPD에서 증가하며 내피 기능 장애와 죽상동맥경화증 진행을 촉진합니다. 피브리노겐은 플라크 성장을 유도하고 혈소판과 백혈구가 혈관벽에 부착되도록 자극하며 근육 세포의 증식과 이동을 촉진합니다. 높은 혈장 피브리노겐 수치는 급성 관상동맥 증후군(ACS)의 높은 위험과 직접적인 관련이 있습니다. CRP는 인터루킨 생성을 촉진하고 염증 상태를 촉진합니다. 내피 기능 장애에 기여하고 동맥 경화를 증가시키는 만성 저산소증은 취약한 대상에서 죽상경화성 플라크의 성장 및 불안정화를 유발합니다.
• 혈소판 반응성 증가된 치료 중 PR은 PCI 환자에서 불량한 예후의 잘 알려진 결정 요인이며 COPD 환자에서 상당히 높습니다. COPD 환자에서 혈소판 수치가 더 높고 혈소판증가증은 1년 사망률 증가와 관련이 있습니다(OR 1.53; 95% CI 1.03~2.29, p=0.03).
• Ticagrelor Ticagrelor는 P2Y12 혈소판 수용체의 직접 작용 역방향 결합 억제제입니다. 아스피린과 티카그렐러를 병용하는 이중 항혈소판 요법(DAPT)은 아스피린과 클로피도그렐을 병용하는 것과 비교하여 CV 사망, 심근경색 및/또는 뇌졸중의 비율을 유의하게 감소시킵니다. 따라서 티카그렐러를 병용한 DAPT는 ACS 환자에서 가이드라인에서 권장하는 치료법(class I)이다. 반대로 안정적인 CAD 환자에서 ticagrelor와 DAPT는 권장되지 않습니다. 호흡곤란은 잘 알려진 티카그렐러의 잠재적인 부작용이며 티카그렐러 투여 후 순환하는 증가된 아데노신 수치와 관련이 있을 수 있습니다. Alexopoulos 등의 최근 연구. COPD는 ticagrelor의 불량/부재 처방의 주요 결정 요인이라고 보고했습니다. 참고로 Butler et al. ticagrelor 투여는 COPD 환자의 휴식 및 운동 중에 폐 기능을 변경하지 않는다는 것을 입증했습니다. 또한, 티카그렐러에 의해 유도된 높은 아데노신 농도는 "다발성" 효과(예: ADP에 의해 유도된 혈관 평활근 세포의 수축 방지, 말초 내피 기능 개선 및 내피 산화질소 신타제 인산화 증가, 전 염증성 트롬빈 유도 사이토 카인 및 염증 및 응고 활성화 동안 케모카인 생성).
• 이 연구를 수행하기 위한 연구 가설 및 이론적 근거:

많은 연구에서 PCI 및 스텐트 이식을 받는 COPD 환자가 부작용(사망, MI 및 스텐트 혈전증, ST)의 위험이 더 높다는 것을 보여줍니다. 이는 ACS와 안정관상동맥질환(SCAD) 환자 모두에게 해당됩니다. 많은 요인들이 이 결과를 설명할 수 있습니다. 첫째, COPD 환자는 치료 중(아스피린과 클로피도그렐 모두) 혈소판 반응성(PR)이 더 높습니다. 둘째, COPD에서 염증 프로필이 크게 향상되어 더 높은 PR 및 내피 기능 장애에 기여합니다. 셋째, 저산소증, 비정상적인 전단 응력 및 염증으로 인한 내피 기능 장애는 COPD에서 일반적이며 스텐트 이식 후 급성 사건의 증가를 설명할 수 있습니다. PCI 및 스텐트 이식을 받는 환자는 ST 및 재발성 MI의 위험을 최소화하기 위해 DAPT로 치료해야 합니다. 현재 지침에 따르면 DAPT는 ACS 환자에서 가능한 한 빨리 시작해야 하며 SCAD 환자에서는 PCI 시점에 시작해야 합니다. 현재 가이드라인에서는 ACS 환자에 대해 아스피린과 새로운 P2Y12 억제제(티카그렐로 또는 프라수그렐)의 연관성을 권장하는 반면, SCAD 환자에 대해서는 아스피린과 클로피도그렐을 권장합니다. PCI를 받는 COPD 환자에서 다른 전략 및/또는 접근 방식을 지원하는 데이터는 없습니다. 새로운 P2Y12 억제제인 ​​티카그렐로는 클로피도그렐에 비해 유의하게 높은 혈소판 억제 효과를 보였다. 최근 티카그렐러 투여는 내피 기능에 긍정적인 영향을 미치고 염증 유발 신호의 조절과 관련이 있습니다. 이러한 작용은 아데노신 흡수의 중요한 영향에 의해 매개됩니다. 이러한 결과는 SCAD에 대해 PCI를 받는 COPD 환자에서 티카그렐러의 가능한 긍정적 효과를 뒷받침합니다. 동반이환으로 인해 SCAD에 대한 PCI를 받는 COPD 환자는 ACS 환자와 유사한 것으로 간주될 수 있습니다(높은 혈소판 반응성, 만성 염증 반응, 고조된 내피 기능 장애). 따라서 SCAD에 대한 PCI를 받는 COPD 환자는 clopidogrel과 비교할 때 ticagrelor가 더 강력한 이점을 얻을 수 있습니다. 이 연구의 목적은 안정적인 CAD 및 COPD 환자의 내피 기능 장애, PR 및 염증 프로필을 감소시키는 데 ticagrelor가 clopidogrel보다 우수한지 여부를 평가하는 것입니다.