Srovnání ticAgreloru vs. Clopidogrelu v endoteliální funkci pacientů s CHOPN (NATHAN-NEVER)

• Epidemiologie Ischemická choroba srdeční (ICHS) a chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) jsou první a čtvrtou příčinou úmrtí v průmyslově vyspělých zemích a představují 10–15 % celkového roku života upraveného pro invaliditu (DALY). CHOPN je běžná u pacientů s ICHS, pohybuje se od 5 % do 18 %, s vysokou prevalencí poddiagnostikování (až 87 %). Zároveň jednu třetinu úmrtí pacientů s CHOPN lze přičíst ICHS a na každých 10 % snížení usilovného výdechového objemu za jednu sekundu (FEV1) se kardiovaskulární (KV) mortalita zvyšuje o 28 %.
• Prognostické důsledky komorbidity ICHS a CHOPN Přítomnost souběžné CHOPN a ICHS má negativní dopad na kvalitu života, progresi onemocnění a krátkodobý i dlouhodobý výsledek. Po koronární revaskularizaci mají pacienti s CHOPN vyšší riziko recidivy infarktu myokardu (IM), srdečního selhání (HF) a krvácivých komplikací ve srovnání s pacienty bez CHOPN. V důsledku toho je CHOPN nezávislým prediktorem mortality u pacientů s IM (HR 1,4; 95% CI 1,2–1,6). V retrospektivní studii zahrnující pacienty podstupující perkutánní koronární intervenci (PCI) se čtyřletým sledováním byla CHOPN nezávislým rizikovým faktorem pro mortalitu ze všech příčin (odds ratio [OR], 1,79; 95%CI, 1,63-1,96 ), srdeční mortalita (OR 1,57; 95% CI, 1,35-1,81), a výskyt MI (OR 1,3; 95 % CI, 1,14-1,47). Další prospektivní studie na 5000 po sobě jdoucích pacientech s ischemickou chorobou srdeční (CAD) hodnotila hospitalizační období po PCI. U pacientů s CHOPN byl zaznamenán významně vyšší výskyt anginy pectoris (p<0,001), arytmie (p<0,001), složené závažné nežádoucí srdeční příhody (p<0,001) a delší pobyt v nemocnici (p<0,001) než pacienti bez CHOPN. Analýza Charlsonova indexu u pacientů se stabilní ICHS potvrdila, že přítomnost CHOPN úzce souvisí s dlouhodobým přežitím.
• Zánět, hypoxie a endoteliální dysfunkce CHOPN je charakterizována stavem chronického zánětu dýchacích cest a cév. Interleukin-6, C-reaktivní protein (CRP) a fibrinogen jsou u CHOPN často zvýšené a usnadňují jak endoteliální dysfunkci, tak progresi aterosklerózy. Fibrinogen indukuje růst plaku, stimuluje adhezi krevních destiček a bílých krvinek ke stěně cév a podporuje proliferaci a migraci svalových buněk. Vyšší plazmatické hladiny fibrinogenu přímo souvisí s vyšším rizikem akutního koronárního syndromu (AKS). CRP usnadňuje tvorbu interleukinů a podporuje zánětlivý stav. Chronická hypoxie, přispívající k endoteliální dysfunkci a zvyšující se arteriální tuhost, spouští u zranitelných subjektů růst a destabilizaci aterosklerotických plátů.
• Reaktivita krevních destiček Zvýšená PR při léčbě je dobře známým determinantem špatné prognózy u pacientů s PCI a je významně vyšší u pacientů s CHOPN. U pacientů s CHOPN je počet krevních destiček vyšší a trombocytóza je spojena se zvýšenou jednoletou mortalitou (OR 1,53; 95% CI 1,03 až 2,29, p=0,03).
• Ticagrelor Ticagrelor je přímo působící reverzně se vážící inhibitor receptoru krevních destiček P2Y12. Duální protidestičková terapie (DAPT) s aspirinem a tikagrelorem ve srovnání s aspirinem a klopidogrelem významně snižuje míru KV úmrtí, infarktu myokardu a/nebo cévní mozkové příhody. V souladu s tím je DAPT s tikagrelorem doporučenou léčbou (třída I) u pacientů s AKS. Naopak DAPT s tikagrelorem u stabilních pacientů s CAD se nedoporučuje. Dušnost je dobře prokázaný potenciální vedlejší účinek tikagreloru a mohla by souviset se zvýšenými hladinami cirkulujícího adenosinu po podání tikagreloru. Nedávná studie Alexopoulose et al. uvedli, že CHOPN je hlavním určujícím faktorem špatného/nepřítomného předepisování tikagreloru. Za zmínku stojí Butler a kol. prokázali, že podávání tikagreloru nemění plicní funkce v klidu a během zátěže u pacientů s CHOPN. Dále jsou tikagrelorem indukované vyšší koncentrace adenosinu považovány za hlavní mechanismus jeho „pleiotropních“ účinků (jako je prevence ADP-indukované kontrakce buněk hladkého svalstva cév, zlepšení funkce periferního endotelu a zvýšení fosforylace endoteliální oxid dusnatý syntázy, snížení prozánětlivé cytokiny indukované trombinem a produkce chemokinů během zánětu a aktivace koagulace).
• Výzkumná hypotéza a zdůvodnění pro provedení této studie:

Mnoho studií ukazuje, že pacienti s CHOPN podstupující PCI a implantaci stentu mají vyšší riziko nežádoucích účinků (smrt, IM a trombóza stentu, ST). To platí jak pro pacienty s AKS, tak se stabilním onemocněním koronárních tepen (SCAD). Toto zjištění může vysvětlit mnoho faktorů. Za prvé, pacienti s CHOPN mají vyšší reaktivitu krevních destiček (PR) při léčbě (aspirin i klopidogrel). Za druhé, profil zánětu je u CHOPN významně zvýšen, což přispívá k vyšší PR a endoteliální dysfunkci. Za třetí, endoteliální dysfunkce způsobená hypoxií, abnormálním smykovým napětím a zánětem je u CHOPN běžná a může vysvětlit nárůst akutních příhod po implantaci stentu. Pacienti podstupující PCI a implantaci stentu musí být léčeni DAPT, aby se minimalizovalo riziko ST a rekurentního IM. Podle současných doporučení by DAPT měla být zahájena co nejdříve u pacientů s AKS a v načasování PCI u pacientů se SCAD. Současné doporučené postupy doporučovaly kombinaci aspirinu a novějších inhibitorů P2Y12 (tikagrelor nebo prasugrel) pro pacienty s ACS, zatímco aspirin a klopidogrel pro pacienty se SCAD. Žádná data nepodporují jinou strategii a/nebo přístup u pacientů s CHOPN podstupujících PCI. Ticagrelor, nový inhibitor P2Y12, vykazoval významně vyšší inhibici krevních destiček ve srovnání s klopidogrelem. V poslední době je podávání tikagreloru spojováno s pozitivním účinkem na endoteliální funkci a modulaci prozánětlivé signalizace. Tyto akce jsou zprostředkovány významným vlivem vychytávání adenosinu. Tato zjištění podporují možný pozitivní účinek tikagreloru u pacientů s CHOPN podstupujících PCI pro SCAD. Vzhledem k jejich komorbiditě mohou být pacienti s CHOPN podstupující PCI pro SCAD považováni za podobné jako pacienti s ACS (vyšší reaktivita krevních destiček, chronická zánětlivá odpověď, zvýšená endoteliální dysfunkce). V souladu s tím mohou pacienti s CHOPN podstupující PCI pro SCAD získat silnější přínos tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem. Cílem této studie je zhodnotit, zda je tikagrelor lepší než klopidogrel při snižování endoteliální dysfunkce, PR a profilu zánětu u pacientů se stabilní ICHS a CHOPN.