替格瑞洛与氯吡格雷在 COPD 患者内皮功能方面的比较 (NATHAN-NEVER)

• 流行病学 缺血性心脏病（IHD）和慢性阻塞性肺病（COPD）分别是工业化国家的第一和第四死因，占总伤残调整生命年（DALY）的10-15%。 COPD 在 IHD 患者中很常见，从 5% 到 18% 不等，未确诊率很高（高达 87%）。 与此同时，三分之一的 COPD 患者死亡可归因于 IHD，一秒用力呼气容积 (FEV1) 每减少 10%，心血管 (CV) 死亡率就会上升 28%。
• IHD-COPD 合并症的预后意义 伴随 COPD 和 IHD 的存在对生活质量、疾病进展以及短期和长期结果有负面影响。 与没有慢性阻塞性肺病的患者相比，患有慢性阻塞性肺病的患者在冠状动脉血运重建后复发性心肌梗死 (MI)、心力衰竭 (HF) 和出血并发症的风险更高。 因此，COPD 是 MI 患者死亡率的独立预测因子（HR 1.4；95%CI 1.2-1.6）。 在一项纳入接受经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 且随访 4 年的患者的回顾性研究中，COPD 是全因死亡率的独立危险因素（比值比 [OR]，1.79；95%CI，1.63-1.96 ), 心脏死亡率（OR 1.57；95%CI，1.35-1.81）， 和 MI 的发生（OR 1.3；95%CI，1.14-1.47）。 另一项针对 5000 名连续冠状动脉疾病 (CAD) 患者的前瞻性研究评估了 PCI 后的住院时间。 COPD 患者的心绞痛发生率显着升高 (p<0.001)， 心律失常 (p<0.001), 复合主要不良心脏事件 (p<0.001) 和更长的住院时间 (p<0.001) 比没有 COPD 的患者。 对稳定性 CAD 患者的 Charlson 指数分析证实，COPD 的存在与长期生存密切相关。
• 炎症、缺氧和内皮功能障碍 COPD 的特征是气道和血管处于慢性炎症状态。 白细胞介素 6、C 反应蛋白 (CRP) 和纤维蛋白原在 COPD 中通常升高，它们促进内皮功能障碍和动脉粥样硬化进展。 纤维蛋白原诱导斑块生长，刺激血小板和白细胞粘附在血管壁上，促进肌肉细胞增殖和迁移。 较高的血浆纤维蛋白原水平与较高的急性冠脉综合征 (ACS) 风险直接相关。 CRP促进白细胞介素的产生并促进炎症状态。 慢性缺氧会导致内皮功能障碍和动脉硬度增加，从而在易受伤害的受试者中引发动脉粥样硬化斑块的生长和不稳定。
• 血小板反应性 治疗中 PR 升高是 PCI 患者预后不良的一个众所周知的决定因素，并且在 COPD 患者中明显更高。 在 COPD 患者中，血小板计数更高，血小板增多与 1 年死亡率增加相关（OR 1.53；95% CI 1.03 至 2.29，p=0.03）。
• Ticagrelor Ticagrelor 是一种直接作用的 P2Y12 血小板受体反向结合抑制剂。 与阿司匹林加氯吡格雷相比，阿司匹林加替格瑞洛的双重抗血小板疗法 (DAPT) 显着降低了 CV 死亡率、心肌梗死和/或中风。 因此，DAPT 联合替格瑞洛是指南推荐的 ACS 患者治疗（I 类）。 相反，不推荐在稳定的 CAD 患者中使用替格瑞洛进行 DAPT。 呼吸困难是一种公认​​的替格瑞洛潜在副作用，它可能与替格瑞洛给药后循环腺苷水平升高有关。 Alexopoulos 等人最近的一项研究。据报道，COPD 是替格瑞洛处方不良/缺失的主要决定因素。 值得注意的是，巴特勒等人。表明替格瑞洛给药不会改变 COPD 患者静息时和运动时的肺功能。 此外，替格瑞洛诱导的更高腺苷浓度被认为是其“多效性”作用的主要机制（例如预防 ADP 诱导的血管平滑肌细胞收缩、改善外周内皮功能和增加内皮一氧化氮合酶磷酸化、减少促炎性凝血酶诱导的细胞因子和趋化因子在炎症和凝血激活过程中的产生）。
• 进行这项研究的研究假设和基本原理：

许多研究表明，接受 PCI 和支架植入术的 COPD 患者发生不良事件（死亡、心肌梗死和支架内血栓形成、ST）的风险更高。 对于患有 ACS 和稳定性冠状动脉疾病 (SCAD) 的患者来说都是如此。 许多因素可以解释这一发现。 首先，COPD 患者的治疗（阿司匹林和氯吡格雷）血小板反应性 (PR) 较高。 其次，慢性阻塞性肺病的炎症特征显着增强，导致更高的 PR 和内皮功能障碍。 第三，由于缺氧、异常剪切应力和炎症引起的内皮功能障碍在 COPD 中很常见，这可能解释了支架植入后急性事件的增加。 接受 PCI 和支架植入术的患者必须接受 DAPT 治疗，以最大限度地降低 ST 和复发性 MI 的风险。 根据目前的指南，ACS 患者应尽快开始 DAPT，SCAD 患者应在 PCI 的时机开始。 目前的指南建议 ACS 患者联合使用阿司匹林和更新的 P2Y12 抑制剂（替格瑞洛或普拉格雷），而 SCAD 患者联合使用阿司匹林和氯吡格雷。 没有数据支持接受 PCI 的 COPD 患者采用不同的策略和/或方法。 替格瑞洛是一种新的 P2Y12 抑制剂，与氯吡格雷相比，它显示出明显更高的血小板抑制作用。 最近，替格瑞洛给药与内皮功能的积极作用和促炎信号传导的调节有关。 这些作用是由腺苷摄取的显着影响介导的。 这些发现支持替格瑞洛对接受 PCI 治疗 SCAD 的 COPD 患者可能产生积极影响。 由于合并症，接受 PCI 治疗 SCAD 的 COPD 患者可能被认为与 ACS 患者相似（血小板反应性更高、慢性炎症反应、内皮功能障碍加剧）。 因此，与氯吡格雷相比，因 SCAD 而接受 PCI 的 COPD 患者可能通过替格瑞洛获得更强的获益。 本研究的目的是评估替格瑞洛在减少稳定型 CAD 和 COPD 患者的内皮功能障碍、PR 和炎症方面是否优于氯吡格雷。