Sammenligning av ticAgrelor vs. klopidogrel i endoTel funksjon hos KOLS-pasienter (NATHAN-NEVER)

• Epidemiologi Iskemisk hjertesykdom (IHD) og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) er henholdsvis første og fjerde dødsårsak i industrialiserte land og utgjør 10-15 % av totalt uførejustert leveår (DALY). KOLS er vanlig hos IHD-pasienter, fra 5 % til 18 %, med høy forekomst av underdiagnose (inntil 87 %). Samtidig skyldes en tredjedel av KOLS-pasienters dødsfall IHD, og ​​for hver 10 % reduksjon i forsert ekspirasjonsvolum på ett sekund (FEV1), øker kardiovaskulær (CV) dødelighet med 28 %.
• Prognostisk implikasjon av IHD-KOLS-komorbiditet Tilstedeværelse av samtidig KOLS og IHD har en negativ innvirkning på livskvalitet, sykdomsprogresjon og kort- og langsiktig resultat. Etter koronar revaskularisering har pasienter med KOLS høyere risiko for tilbakevendende hjerteinfarkt (MI), hjertesvikt (HF) og blødningskomplikasjoner sammenlignet med pasienter uten KOLS. Følgelig er KOLS en uavhengig prediktor for dødelighet hos MI-pasienter (HR 1,4; 95 %KI 1,2-1,6). I en retrospektiv studie, inkludert pasienter som gjennomgikk perkutan koronar intervensjon (PCI) med en 4-års oppfølging, var KOLS en uavhengig risikofaktor for dødelighet av alle årsaker (oddsratio [OR], 1,79; 95 %CI, 1,63-1,96 ), hjertedødelighet (OR 1,57; 95 %CI, 1,35-1,81), og forekomst av MI (OR 1,3; 95 %CI, 1,14-1,47). En annen prospektiv studie på 5000 påfølgende pasienter med koronararteriesykdom (CAD) evaluerte sykehusperioden etter PCI. Pasienter med KOLS opplevde en signifikant høyere forekomst av angina (p<0,001), arytmier (p<0,001), sammensatte alvorlige hjertehendelser (p<0,001) og lengre sykehusopphold (p<0,001) enn pasienter uten KOLS. Analysen av Charlson-indeksen for stabile CAD-pasienter bekreftet at tilstedeværelsen av KOLS var sterkt relatert til langtidsoverlevelse.
• Betennelse, hypoksi og endoteldysfunksjon KOLS er preget av en tilstand av kronisk betennelse i luftveier og kar. Interleukin-6, C-reaktivt protein (CRP) og fibrinogen er ofte forhøyet ved KOLS, og de letter både endoteldysfunksjon og ateroskleroseprogresjon. Fibrinogen induserer plakkvekst, stimulerer blodplater og hvite blodcellers adhesjon til karveggen og fremmer muskelcelleproliferasjon og migrasjon. Høyere plasmanivåer av fibrinogen er direkte relatert til en høyere risiko for akutt koronarsyndrom (ACS). CRP letter produksjonen av interleukiner og fremmer den inflammatoriske tilstanden. Kronisk hypoksi, som bidrar til endotelial dysfunksjon og økende arteriell stivhet, utløser, hos sårbare personer, vekst og destabilisering av aterosklerotiske plakk.
• Blodplatereaktivitet Økt PR under behandling er en velkjent determinant for dårlig prognose hos PCI-pasienter, og den er betydelig høyere hos KOLS-pasienter. Hos KOLS-pasienter er blodplatetallet høyere, og trombocytose er assosiert med økt 1-års dødelighet (OR 1,53; 95 % KI 1,03 til 2,29, p=0,03).
• Ticagrelor Ticagrelor er en direktevirkende reversbindende hemmer av P2Y12-platereseptoren. Dobbel antiblodplatebehandling (DAPT) med aspirin pluss ticagrelor, sammenlignet med aspirin pluss klopidogrel, reduserer frekvensen av CV-død, hjerteinfarkt og/eller hjerneslag betydelig. Følgelig er DAPT med ticagrelor retningslinjens anbefalte behandling (klasse I) hos pasienter med ACS. Tvert imot anbefales ikke DAPT med ticagrelor hos stabile CAD-pasienter. Dyspné er en veletablert ticagrelor potensiell bivirkning og den kan være relatert til sirkulerende økte adenosinnivåer etter ticagreloradministrasjon. En fersk studie av Alexopoulos et al. rapporterte at KOLS er en viktig faktor for dårlig/fraværende forskrivning av ticagrelor. Merk at Butler et al. viste at ticagrelor-administrasjon ikke endrer lungefunksjonen i hvile og under trening hos pasienter med KOLS. Videre anses ticagrelor-induserte høyere adenosinkonsentrasjoner som hovedmekanismen for dens "pleiotrope" effekter (som forebygging av ADP-indusert sammentrekning av vaskulære glatte muskelceller, forbedring av perifer endotelfunksjon og økning av endotelial nitrogenoksidsyntase-fosforylering, reduksjon av pro-inflammatoriske trombininduserte cytokiner og kjemokinproduksjon under betennelse og koagulasjonsaktivering).
• Forskningshypotese og begrunnelse for å gjennomføre denne studien:

Mange studier viser at pasienter med KOLS som gjennomgår PCI og stentimplantasjon har høyere risiko for uønskede hendelser (død, MI og stenttrombose, ST). Dette gjelder både for pasienter med ACS og stabil koronararteriesykdom (SCAD). Mange faktorer kan forklare dette funnet. For det første har KOLS-pasienter en høyere blodplatereaktivitet (PR) under behandling (både aspirin og klopidogrel). For det andre er betennelsesprofilen betydelig forbedret ved KOLS, noe som bidrar til høyere PR og endoteldysfunksjon. For det tredje er endoteldysfunksjon på grunn av hypoksi, unormalt skjærstress og betennelse vanlig ved KOLS og kan forklare økningen av akutte hendelser etter stentimplantasjon. Pasienter som får PCI og stentimplantasjon må behandles med DAPT for å minimere risikoen for ST og tilbakevendende MI. I henhold til gjeldende retningslinjer bør DAPT startes så snart som mulig hos pasienter med ACS og ved tidspunktet for PCI hos pasienter med SCAD. Gjeldende retningslinjer anbefalte assosiasjon av aspirin og nyere P2Y12-hemmere (ticagrelor eller prasugrel) for ACS-pasienter, mens aspirin og klopidogrel for SCAD-pasienter. Ingen data støtter en annen strategi og/eller tilnærming hos KOLS-pasienter som gjennomgår PCI. Ticagrelor, en ny P2Y12-hemmer, viste en signifikant høyere blodplatehemming sammenlignet med klopidogrel. Nylig har administrering av ticagrelor blitt assosiert med en positiv effekt på endotelfunksjon og en modulering av proinflammatorisk signalering. Disse handlingene formidles av en betydelig påvirkning av adenosinopptaket. Disse funnene støtter en mulig positiv effekt av ticagrelor hos KOLS-pasienter som gjennomgår PCI for SCAD. På grunn av deres komorbiditet kan KOLS-pasienter som gjennomgår PCI for SCAD betraktes som lik ACS-pasienter (høyere blodplatereaktivitet, kronisk inflammatorisk respons, økt endoteldysfunksjon). Følgelig kan KOLS-pasienter som gjennomgår PCI for SCAD oppnå en sterkere fordel av ticagrelor sammenlignet med klopidogrel. Målet med denne studien er å evaluere om ticagrelor er overlegen klopidogrel når det gjelder å redusere endoteldysfunksjon, PR og inflammasjonsprofil hos pasienter med stabil CAD og KOLS.