Vergleich von Ticagrelor vs. Clopidogrel bei der endothelialen Funktion von COPD-Patienten (NATHAN-NEVER)

• Epidemiologie Ischämische Herzkrankheit (IHD) und chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) sind die erste bzw. vierte Todesursache in den Industrieländern und machen 10-15 % des gesamten behinderungsbereinigten Lebensjahres (DALY) aus. COPD ist bei IHD-Patienten häufig und reicht von 5 % bis 18 %, mit einer hohen Prävalenz von Unterdiagnosen (bis 87 %). Gleichzeitig ist ein Drittel der Todesfälle von COPD-Patienten auf IHD zurückzuführen, und für jede 10-prozentige Verringerung des forcierten Ausatmungsvolumens in einer Sekunde (FEV1) steigt die kardiovaskuläre (CV) Mortalität um 28 %.
• Prognostische Implikation der IHD-COPD-Komorbidität Das Vorhandensein einer gleichzeitigen COPD und IHD hat einen negativen Einfluss auf die Lebensqualität, den Krankheitsverlauf und das kurz- und langfristige Outcome. Nach koronarer Revaskularisation haben Patienten mit COPD im Vergleich zu Patienten ohne COPD ein höheres Risiko für rezidivierende Myokardinfarkte (MI), Herzinsuffizienz (HF) und Blutungskomplikationen. Folglich ist COPD ein unabhängiger Prädiktor für die Mortalität bei MI-Patienten (HR 1,4; 95 % KI 1,2–1,6). In einer retrospektiven Studie mit Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) mit einer Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren unterzogen, war COPD ein unabhängiger Risikofaktor für die Gesamtmortalität (Odds Ratio [OR], 1,79; 95 % KI, 1,63-1,96 ), Herzsterblichkeit (OR 1,57; 95 % KI, 1,35-1,81), und Auftreten von Myokardinfarkt (OR 1,3; 95 % KI, 1,14–1,47). Eine weitere prospektive Studie an 5000 konsekutiven Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) untersuchte die Krankenhausverweildauer nach der PCI. Patienten mit COPD hatten eine signifikant höhere Inzidenz von Angina pectoris (p < 0,001), Arrhythmien (p < 0,001), zusammengesetzte schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (p < 0,001) und längerer Krankenhausaufenthalt (p < 0,001) als Patienten ohne COPD. Die Analyse des Charlson-Index für Patienten mit stabiler KHK bestätigte, dass das Vorhandensein von COPD stark mit dem Langzeitüberleben zusammenhängt.
• Entzündung, Hypoxie und endotheliale Dysfunktion COPD ist durch einen Zustand chronischer Entzündung der Atemwege und Gefäße gekennzeichnet. Interleukin-6, C-reaktives Protein (CRP) und Fibrinogen sind bei COPD häufig erhöht und fördern sowohl die endotheliale Dysfunktion als auch das Fortschreiten der Atherosklerose. Fibrinogen induziert das Wachstum von Plaque, stimuliert die Adhäsion von Blutplättchen und weißen Blutkörperchen an die Gefäßwand und fördert die Proliferation und Migration von Muskelzellen. Höhere Plasmaspiegel von Fibrinogen stehen in direktem Zusammenhang mit einem höheren Risiko für ein akutes Koronarsyndrom (ACS). CRP erleichtert die Produktion von Interleukinen und fördert den Entzündungszustand. Chronische Hypoxie, die zur endothelialen Dysfunktion beiträgt und die Arteriensteifigkeit erhöht, löst bei anfälligen Personen das Wachstum und die Destabilisierung von atherosklerotischen Plaques aus.
• Thrombozytenreaktivität Eine erhöhte PR während der Behandlung ist ein bekannter Faktor für eine schlechte Prognose bei PCI-Patienten und bei COPD-Patienten signifikant höher. Bei COPD-Patienten ist die Thrombozytenzahl tendenziell höher, und Thrombozytose ist mit einer erhöhten 1-Jahres-Mortalität assoziiert (OR 1,53; 95 % CI 1,03 bis 2,29, p = 0,03).
• Ticagrelor Ticagrelor ist ein direkt wirkender revers bindender Inhibitor des P2Y12-Thrombozytenrezeptors. Die duale Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT) mit Aspirin plus Ticagrelor reduziert im Vergleich zu Aspirin plus Clopidogrel die Rate von kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und/oder Schlaganfall signifikant. Dementsprechend ist die DAPT mit Ticagrelor die von den Leitlinien empfohlene Behandlung (Klasse I) bei Patienten mit ACS. Dagegen wird eine DAPT mit Ticagrelor bei stabilen KHK-Patienten nicht empfohlen. Dyspnoe ist eine gut bekannte potenzielle Nebenwirkung von Ticagrelor und könnte mit zirkulierenden erhöhten Adenosinspiegeln nach der Verabreichung von Ticagrelor zusammenhängen. Eine aktuelle Studie von Alexopoulos et al. berichteten, dass COPD eine wichtige Determinante für eine schlechte/fehlende Verschreibung von Ticagrelor ist. Bemerkenswerterweise haben Butler et al. zeigten, dass die Verabreichung von Ticagrelor die Lungenfunktion in Ruhe und unter Belastung bei Patienten mit COPD nicht verändert. Darüber hinaus gelten Ticagrelor-induzierte höhere Adenosinkonzentrationen als Hauptmechanismus seiner "pleiotropen" Wirkungen (wie Verhinderung der ADP-induzierten Kontraktion glatter Gefäßmuskelzellen, Verbesserung der peripheren Endothelfunktion und Erhöhung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase-Phosphorylierung, Verringerung von entzündungsfördernde Thrombin-induzierte Zytokine und die Produktion von Chemokinen während der Entzündung und Gerinnungsaktivierung).
• Forschungshypothese und Begründung für die Durchführung dieser Studie:

Viele Studien zeigen, dass Patienten mit COPD, die sich einer PCI und einer Stent-Implantation unterziehen, einem höheren Risiko für unerwünschte Ereignisse (Tod, Myokardinfarkt und Stent-Thrombose, ST) ausgesetzt sind. Dies gilt sowohl für Patienten mit ACS als auch für Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit (SCAD). Viele Faktoren können diesen Befund erklären. Erstens haben COPD-Patienten unter der Behandlung (sowohl Aspirin als auch Clopidogrel) eine höhere Thrombozytenreaktivität (PR). Zweitens ist das Entzündungsprofil bei COPD signifikant verbessert, was zu einer höheren PR und endothelialen Dysfunktion beiträgt. Drittens ist eine endotheliale Dysfunktion aufgrund von Hypoxie, abnormer Scherbelastung und Entzündung bei COPD häufig und kann die Zunahme akuter Ereignisse nach der Stentimplantation erklären. Patienten, die PCI und Stent-Implantation erhalten, müssen mit DAPT behandelt werden, um das Risiko von ST und rezidivierendem MI zu minimieren. Gemäß den aktuellen Leitlinien sollte die DAPT bei Patienten mit ACS so bald wie möglich und bei Patienten mit SCAD zum Zeitpunkt der PCI begonnen werden. Aktuelle Leitlinien empfehlen die Kombination von Aspirin und neueren P2Y12-Inhibitoren (Ticagrelor oder Prasugrel) für ACS-Patienten, während Aspirin und Clopidogrel für SCAD-Patienten. Keine Daten unterstützen eine andere Strategie und/oder einen anderen Ansatz bei COPD-Patienten, die sich einer PCI unterziehen. Ticagrelor, ein neuer P2Y12-Hemmer, zeigte im Vergleich zu Clopidogrel eine signifikant höhere Thrombozytenhemmung. Kürzlich wurde die Verabreichung von Ticagrelor mit einer positiven Wirkung auf die Endothelfunktion und einer Modulation der proinflammatorischen Signalübertragung in Verbindung gebracht. Diese Wirkungen werden durch einen signifikanten Einfluss der Adenosinaufnahme vermittelt. Diese Ergebnisse unterstützen eine mögliche positive Wirkung von Ticagrelor bei COPD-Patienten, die sich einer PCI wegen SCAD unterziehen. Aufgrund ihrer Komorbidität können COPD-Patienten, die sich einer PCI wegen SCAD unterziehen, als ähnlich wie ACS-Patienten angesehen werden (höhere Thrombozytenreaktivität, chronische Entzündungsreaktion, erhöhte endotheliale Dysfunktion). Dementsprechend können COPD-Patienten, die sich einer PCI wegen SCAD unterziehen, einen stärkeren Nutzen durch Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel erzielen. Das Ziel dieser Studie ist es zu bewerten, ob Ticagrelor Clopidogrel bei der Reduzierung der endothelialen Dysfunktion, des PR und des Entzündungsprofils von Patienten mit stabiler KHK und COPD überlegen ist.