СРАВНЕНИЕ тикАгрелора и клопидогрела в эндотелиальной функции у пациентов с ХОБЛ (NATHAN-NEVER)

• Эпидемиология Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) являются соответственно первой и четвертой причиной смерти в промышленно развитых странах, на которые приходится 10-15% общего года жизни с поправкой на инвалидность (DALY). ХОБЛ часто встречается у больных ИБС, в пределах от 5% до 18%, с высокой распространенностью гиподиагностики (до 87%). В то же время треть смертей больных ХОБЛ обусловлена ​​ИБС и на каждые 10% снижения объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) смертность от сердечно-сосудистых (СС) заболеваний возрастает на 28%.
• Прогностическое значение коморбидности ИБС и ХОБЛ Наличие сочетания ХОБЛ и ИБС негативно влияет на качество жизни, прогрессирование заболевания, ближайшие и отдаленные исходы. После коронарной реваскуляризации пациенты с ХОБЛ имеют более высокий риск повторного инфаркта миокарда (ИМ), сердечной недостаточности (СН) и геморрагических осложнений по сравнению с пациентами без ХОБЛ. Следовательно, ХОБЛ является независимым предиктором смертности у пациентов с ИМ (ОР 1,4; 95% ДИ 1,2–1,6). В ретроспективном исследовании, включавшем пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с последующим наблюдением в течение 4 лет, ХОБЛ была независимым фактором риска смертности от всех причин (отношение шансов [ОШ], 1,79; 95% ДИ, 1,63-1,96). ), сердечная смертность (ОШ 1,57; 95% ДИ, 1,35-1,81), и возникновение ИМ (ОШ 1,3; 95% ДИ, 1,14–1,47). В другом проспективном исследовании с участием 5000 последовательных пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) оценивался госпитальный период после ЧКВ. Пациенты с ХОБЛ имели значительно более высокую частоту стенокардии (p<0,001), аритмии (р<0,001), комбинированные серьезные неблагоприятные сердечные события (p<0,001) и более длительное пребывание в больнице (p<0,001) чем у пациентов без ХОБЛ. Анализ индекса Чарльсона у пациентов со стабильной ИБС подтвердил, что наличие ХОБЛ тесно связано с долгосрочной выживаемостью.
• Воспаление, гипоксия и эндотелиальная дисфункция ХОБЛ характеризуется состоянием хронического воспаления дыхательных путей и сосудов. Интерлейкин-6, С-реактивный белок (СРБ) и фибриноген часто повышены при ХОБЛ и способствуют как эндотелиальной дисфункции, так и прогрессированию атеросклероза. Фибриноген вызывает рост бляшек, стимулирует адгезию тромбоцитов и лейкоцитов к стенке сосудов, способствует пролиферации и миграции мышечных клеток. Более высокие уровни фибриногена в плазме напрямую связаны с более высоким риском острого коронарного синдрома (ОКС). СРБ способствует выработке интерлейкинов и способствует воспалительному состоянию. Хроническая гипоксия, способствующая дисфункции эндотелия и повышению жесткости артерий, вызывает у уязвимых субъектов рост и дестабилизацию атеросклеротических бляшек.
• Реактивность тромбоцитов Повышенный PR во время лечения является хорошо известной детерминантой плохого прогноза у пациентов с ЧКВ и значительно выше у пациентов с ХОБЛ. У пациентов с ХОБЛ количество тромбоцитов выше, а тромбоцитоз связан с повышенной годовой смертностью (ОШ 1,53; 95% ДИ от 1,03 до 2,29, р=0,03).
• Тикагрелор Тикагрелор является ингибитором рецептора тромбоцитов P2Y12 прямого действия с обратным связыванием. Двойная антитромбоцитарная терапия (ДААТ) аспирином плюс тикагрелор по сравнению с аспирином плюс клопидогрел значительно снижает частоту смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и/или инсульта. Соответственно, ДАТТ с тикагрелором является рекомендуемым лечением (класс I) у пациентов с ОКС. Напротив, ДАТТ с тикагрелором у пациентов со стабильной ИБС не рекомендуется. Одышка является хорошо известным потенциальным побочным эффектом тикагрелора и может быть связана с повышенным уровнем циркулирующего аденозина после введения тикагрелора. Недавнее исследование Alexopoulos et al. сообщили, что ХОБЛ является основной детерминантой плохого/отсутствующего назначения тикагрелора. Следует отметить, что Батлер и соавт. продемонстрировали, что введение тикагрелора не изменяет легочную функцию в покое и при физической нагрузке у пациентов с ХОБЛ. Кроме того, тикагрелор-индуцированные более высокие концентрации аденозина считаются основным механизмом его «плеотропных» эффектов (таких как предотвращение АДФ-индуцированного сокращения гладкомышечных клеток сосудов, улучшение периферической эндотелиальной функции и увеличение фосфорилирования эндотелиальной синтазы оксида азота, снижение провоспалительные цитокины, индуцированные тромбином, и продукция хемокинов при воспалении и активации коагуляции).
• Гипотеза исследования и обоснование проведения данного исследования:

Многие исследования показывают, что пациенты с ХОБЛ, перенесшие ЧКВ и имплантацию стента, имеют более высокий риск побочных эффектов (смерть, ИМ и тромбоз стента, ST). Это верно как для пациентов с ОКС, так и для пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (СИБС). Многие факторы могут объяснить это открытие. Во-первых, у пациентов с ХОБЛ во время лечения (как аспирином, так и клопидогрелем) реактивность тромбоцитов (PR) выше. Во-вторых, профиль воспаления значительно усиливается при ХОБЛ, что способствует более высокому PR и эндотелиальной дисфункции. В-третьих, эндотелиальная дисфункция из-за гипоксии, аномального напряжения сдвига и воспаления часто встречается при ХОБЛ и может объяснить учащение острых событий после имплантации стента. Пациенты, получающие ЧКВ и имплантацию стента, должны получать ДАТТ, чтобы свести к минимуму риск ST и повторного ИМ. Согласно текущим рекомендациям, ДАТТ следует начинать как можно раньше у пациентов с ОКС и во время ЧКВ у пациентов с СИБС. Текущие руководства рекомендуют комбинацию аспирина и новых ингибиторов P2Y12 (тикагрелор или прасугрел) для пациентов с ОКС, тогда как аспирин и клопидогрел для пациентов с СИБС. Нет данных, поддерживающих другую стратегию и/или подход у пациентов с ХОБЛ, перенесших ЧКВ. Тикагрелор, новый ингибитор P2Y12, продемонстрировал значительно более высокое ингибирование тромбоцитов по сравнению с клопидогрелем. В последнее время применение тикагрелора было связано с положительным влиянием на функцию эндотелия и модуляцией провоспалительной сигнализации. Эти действия опосредованы значительным влиянием поглощения аденозина. Эти данные подтверждают возможный положительный эффект тикагрелора у пациентов с ХОБЛ, перенесших ЧКВ по поводу СИБС. Из-за сопутствующей патологии пациенты с ХОБЛ, перенесшие ЧКВ по поводу СИБС, могут рассматриваться как пациенты с ОКС (более высокая реактивность тромбоцитов, хронический воспалительный ответ, повышенная эндотелиальная дисфункция). Соответственно, пациенты с ХОБЛ, перенесшие ЧКВ по поводу СИБС, могут получить более выраженную пользу от тикагрелора по сравнению с клопидогрелом. Целью данного исследования является оценка превосходства тикагрелора над клопидогрелом в снижении эндотелиальной дисфункции, PR и воспалительного профиля у пациентов со стабильной ИБС и ХОБЛ.