Comparaison de ticAgrelor vs. Clopidogrel dans la fonction endothéliale des patients BPCO (NATHAN-NEVER)

• Épidémiologie Les cardiopathies ischémiques (CI) et les bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) sont respectivement la première et la quatrième cause de décès dans les pays industrialisés, représentant 10 à 15 % de l'année de vie totale ajustée sur l'incapacité (DALY). La BPCO est fréquente chez les patients atteints d'IHD, allant de 5 % à 18 %, avec une forte prévalence de sous-diagnostic (jusqu'à 87 %). Dans le même temps, un tiers des décès de patients atteints de MPOC sont attribuables à la cardiopathie ischémique et pour chaque diminution de 10 % du volume expiratoire maximal en une seconde (VEM1), la mortalité cardiovasculaire (CV) augmente de 28 %.
• Implication pronostique de la comorbidité IHD-BPCO La présence concomitante d'une BPCO et d'une IHD a un impact négatif sur la qualité de vie, la progression de la maladie et les résultats à court et à long terme. Après revascularisation coronarienne, les patients atteints de BPCO présentent un risque plus élevé d'infarctus du myocarde (IM) récurrent, d'insuffisance cardiaque (IC) et de complications hémorragiques par rapport aux patients sans BPCO. Par conséquent, la MPOC est un prédicteur indépendant de la mortalité chez les patients atteints d'IM (HR 1,4 ; IC à 95 % 1,2-1,6). Dans une étude rétrospective, incluant des patients subissant une intervention coronarienne percutanée (ICP) avec un suivi de 4 ans, la BPCO était un facteur de risque indépendant de mortalité toutes causes confondues (odds ratio [OR], 1,79 ; IC à 95 %, 1,63-1,96 ), mortalité cardiaque (OR 1,57 ; IC à 95 %, 1,35-1,81), et survenue d'IM (OR 1,3 ; IC à 95 %, 1,14-1,47). Une autre étude prospective portant sur 5 000 patients consécutifs atteints de maladie coronarienne (CAD) a évalué la période d'hospitalisation après une ICP. Les patients atteints de BPCO ont présenté une incidence significativement plus élevée d'angor (p<0,001), arythmies (p<0,001), événements cardiaques indésirables majeurs composites (p<0,001) et durée d'hospitalisation plus longue (p<0,001) que les patients sans BPCO. L'analyse de l'indice de Charlson pour les patients coronariens stables a confirmé que la présence de BPCO était fortement liée à la survie à long terme.
• Inflammation, hypoxie et dysfonction endothéliale La BPCO se caractérise par un état d'inflammation chronique des voies respiratoires et des vaisseaux. L'interleukine-6, la protéine C-réactive (CRP) et le fibrinogène sont souvent élevés dans la BPCO et ils facilitent à la fois la dysfonction endothéliale et la progression de l'athérosclérose. Le fibrinogène induit la croissance de la plaque, stimule l'adhésion des plaquettes et des globules blancs à la paroi des vaisseaux et favorise la prolifération et la migration des cellules musculaires. Des taux plasmatiques plus élevés de fibrinogène sont directement liés à un risque plus élevé de syndrome coronarien aigu (SCA). La CRP facilite la production d'interleukines et favorise l'état inflammatoire. L'hypoxie chronique, contribuant au dysfonctionnement endothélial et à l'augmentation de la raideur artérielle, déclenche, chez les sujets vulnérables, la croissance et la déstabilisation des plaques d'athérosclérose.
• Réactivité plaquettaire L'augmentation de la RP pendant le traitement est un facteur bien connu de mauvais pronostic chez les patients ICP et elle est significativement plus élevée chez les patients BPCO. Chez les patients atteints de MPOC, le nombre de plaquettes tend à être plus élevé et la thrombocytose est associée à une mortalité accrue à 1 an (OR 1,53 ; IC à 95 % 1,03 à 2,29, p = 0,03).
• Ticagrelor Le ticagrelor est un inhibiteur direct à liaison inverse du récepteur plaquettaire P2Y12. La bithérapie antiplaquettaire (DAPT) avec l'aspirine plus le ticagrélor, par rapport à l'aspirine plus le clopidogrel, réduit significativement le taux de décès CV, d'infarctus du myocarde et/ou d'accident vasculaire cérébral. En conséquence, la DAPT avec ticagrelor est le traitement recommandé par les recommandations (classe I) chez les patients atteints de SCA. Au contraire, la DAPT avec ticagrelor chez les patients coronariens stables n'est pas recommandée. La dyspnée est un effet secondaire potentiel bien établi du ticagrelor et pourrait être liée à une augmentation des taux d'adénosine circulante après l'administration de ticagrelor. Une étude récente d'Alexopoulos et al. ont rapporté que la BPCO est un déterminant majeur de la prescription insuffisante/absente du ticagrélor. À noter, Butler et al. ont démontré que l'administration de ticagrélor n'altère pas la fonction pulmonaire au repos et à l'effort chez les patients atteints de BPCO. De plus, les concentrations plus élevées d'adénosine induites par le ticagrélor sont considérées comme le principal mécanisme de ses effets « pléiotropes » (tels que la prévention de la contraction induite par l'ADP des cellules musculaires lisses vasculaires, l'amélioration de la fonction endothéliale périphérique et l'augmentation de la phosphorylation de l'oxyde nitrique synthase endothéliale, la réduction de la cytokines pro-inflammatoires induites par la thrombine et production de chimiokines lors de l'activation de l'inflammation et de la coagulation).
• Hypothèse de recherche et justification de la réalisation de cette étude :

De nombreuses études montrent que les patients atteints de MPOC subissant une ICP et une implantation de stent sont plus à risque d'événements indésirables (décès, IM et thrombose de stent, ST). Cela est vrai à la fois pour les patients atteints de SCA et de maladie coronarienne stable (SCAD). De nombreux facteurs peuvent expliquer ce constat. Premièrement, les patients atteints de MPOC ont une réactivité plaquettaire (RP) plus élevée sous traitement (aspirine et clopidogrel). Deuxièmement, le profil d'inflammation est significativement amélioré dans la MPOC, contribuant à une PR plus élevée et à un dysfonctionnement endothélial. Troisièmement, la dysfonction endothéliale due à l'hypoxie, au stress de cisaillement anormal et à l'inflammation est fréquente dans la MPOC et peut expliquer l'augmentation des événements aigus après l'implantation d'un stent. Les patients recevant une ICP et une implantation de stent doivent être traités par DAPT pour minimiser le risque de ST et d'IM récurrent. Selon les directives actuelles, la DAPT doit être démarrée dès que possible chez les patients atteints de SCA et au moment de l'ICP chez les patients atteints de SCAD. Les recommandations actuelles recommandent l'association de l'aspirine et des inhibiteurs P2Y12 plus récents (ticagrélor ou prasugrel) pour les patients atteints de SCA, tandis que l'aspirine et le clopidogrel pour les patients SCAD. Aucune donnée n'appuie une stratégie et/ou une approche différente chez les patients atteints de MPOC subissant une ICP. Le ticagrelor, un nouvel inhibiteur de P2Y12, a montré une inhibition plaquettaire significativement plus élevée que le clopidogrel. Récemment, l'administration de ticagrélor a été associée à un effet positif sur la fonction endothéliale et à une modulation de la signalisation pro-inflammatoire. Ces actions sont médiées par une influence significative de l'absorption d'adénosine. Ces résultats soutiennent un effet positif possible du ticagrelor chez les patients atteints de MPOC subissant une ICP pour SCAD. En raison de leur comorbidité, les patients atteints de MPOC subissant une ICP pour SCAD peuvent être considérés comme similaires aux patients atteints de SCA (réactivité plaquettaire plus élevée, réponse inflammatoire chronique, dysfonctionnement endothélial accru). En conséquence, les patients atteints de MPOC subissant une ICP pour SCAD peuvent obtenir un bénéfice plus important avec le ticagrélor par rapport au clopidogrel. Le but de cette étude est d'évaluer si le ticagrélor est supérieur au clopidogrel pour réduire la dysfonction endothéliale, la RP et le profil inflammatoire des patients atteints de coronaropathie et de BPCO stables.