A ticAgrelor vs. Clopidogrel összehasonlítása COPD-s betegek endothel funkciójában (NATHAN-NEVER)

• Epidemiológia Az ischaemiás szívbetegség (IHD) és a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) az első és a negyedik halálok az iparosodott országokban, amelyek a teljes rokkantsággal korrigált életév (DALY) 10-15%-át teszik ki. A COPD gyakori az IHD-s betegek körében, 5% és 18% között mozog, magas az aluldiagnózis prevalenciája (87%-ig). Ugyanakkor a COPD-s betegek halálozásának egyharmada az IHD-nek tulajdonítható, és az erőltetett kilégzési térfogat egy másodperc alatti (FEV1) minden 10%-os csökkenésével a kardiovaszkuláris (CV) mortalitás 28%-kal nő.
• Az IHD-COPD komorbiditás prognosztikai vonatkozásai Az egyidejű COPD és IHD jelenléte negatív hatással van az életminőségre, a betegség progressziójára, valamint a rövid és hosszú távú kimenetelre. A koszorúér-revaszkularizációt követően a COPD-s betegeknél nagyobb a kiújuló szívinfarktus (MI), szívelégtelenség (HF) és vérzéses szövődmények kockázata, mint a COPD-ben nem szenvedő betegeknél. Következésképpen a COPD független előrejelzője a mortalitásnak MI-s betegekben (HR 1,4; 95% CI 1,2-1,6). Egy retrospektív vizsgálatban, amelyben a perkután koszorúér-beavatkozáson (PCI) átesett betegek vettek részt 4 éves követés mellett, a COPD független kockázati tényező volt az összes okból bekövetkező mortalitás szempontjából (esélyhányados [OR], 1,79; 95% CI, 1,63-1,96 ), szívhalálozás (OR 1,57; 95% CI, 1,35-1,81), és az MI előfordulása (OR 1,3; 95%CI, 1,14-1,47). Egy másik prospektív tanulmány 5000 egymást követő koszorúér-betegségben (CAD) szenvedő betegen a PCI utáni kórházi időszakot értékelte. A COPD-s betegeknél szignifikánsan magasabb volt az angina előfordulása (p<0,001), szívritmuszavarok (p<0,001), Kombinált jelentős nemkívánatos kardiális események (p<0,001) és hosszabb kórházi tartózkodás (p<0,001) mint a COPD-s betegeknél. Stabil CAD betegek Charlson indexének elemzése megerősítette, hogy a COPD jelenléte szoros összefüggésben van a hosszú távú túléléssel.
• Gyulladás, hipoxia és endothel diszfunkció A COPD-t a légutak és az erek krónikus gyulladásos állapota jellemzi. Az interleukin-6, a C-reaktív fehérje (CRP) és a fibrinogén szintje gyakran emelkedett COPD-ben, és elősegítik az endothel diszfunkciót és az atherosclerosis progresszióját. A fibrinogén indukálja a plakk növekedését, serkenti a vérlemezkék és a fehérvérsejtek tapadását az érfalhoz, és elősegíti az izomsejtek proliferációját és migrációját. A fibrinogén magasabb plazmaszintje közvetlenül összefügg az akut koronária szindróma (ACS) nagyobb kockázatával. A CRP elősegíti az interleukin termelését és elősegíti a gyulladásos állapotot. A krónikus hipoxia, amely hozzájárul az endothel diszfunkcióhoz és az artériák merevségének növekedéséhez, sérülékeny egyénekben az atherosclerotikus plakkok növekedését és destabilizációját váltja ki.
• Thrombocyta-reaktivitás A kezelés közbeni fokozott PR a PCI-s betegek rossz prognózisának jól ismert meghatározója, COPD-s betegeknél szignifikánsan magasabb. COPD-s betegeknél a vérlemezkeszám magasabb, és a thrombocytosis az 1 éves mortalitás növekedésével jár (OR 1,53; 95% CI 1,03-2,29, p=0,03).
• Ticagrelor A ticagrelor a P2Y12 thrombocyta receptorok közvetlen hatású, fordított kötődésének inhibitora. Az aszpirin és ticagrelor kombinációjával végzett kettős trombocita-ellenes terápia (DAPT) az aszpirin plusz klopidogrélhez képest jelentősen csökkenti a szív- és érrendszeri elhalálozás, a szívinfarktus és/vagy a szélütés gyakoriságát. Ennek megfelelően a DAPT ticagrelorral az irányelv által javasolt kezelés (I. osztály) ACS-ben szenvedő betegeknél. Éppen ellenkezőleg, a DAPT ticagrelorral nem javasolt stabil CAD-betegeknél. A nehézlégzés egy jól bevált ticagrelor potenciális mellékhatás, és összefüggésbe hozható a keringésben megnövekedett adenozinszinttel a ticagrelor beadása után. Alexopoulos et al. beszámoltak arról, hogy a COPD a ticagrelor rossz/hiányzó felírásának fő meghatározója. Megjegyzendő, Butler et al. kimutatták, hogy a ticagrelor alkalmazása nem változtatja meg a tüdőfunkciót nyugalomban és edzés közben COPD-s betegeknél. Továbbá a ticagrelor által kiváltott magasabb adenozinkoncentrációt tekintik a „pleiotróp” hatások fő mechanizmusának (mint például a vaszkuláris simaizomsejtek ADP-indukálta összehúzódásának megakadályozása, a perifériás endoteliális funkció javítása és az endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz foszforilációjának fokozása, gyulladást elősegítő trombin-indukált citokinek és kemokin termelés a gyulladás és a koaguláció aktiválása során).
• A kutatás hipotézise és a tanulmány elvégzésének indoklása:

Számos tanulmány kimutatta, hogy a PCI-n és stentbeültetésen átesett COPD-s betegeknél nagyobb a nemkívánatos események (halál, MI és stent trombózis, ST) kockázata. Ez igaz mind az ACS-ben, mind a stabil koszorúér-betegségben (SCAD) szenvedő betegekre. Számos tényező magyarázhatja ezt a megállapítást. Először is, a COPD-s betegeknél magasabb a kezelés alatti (az aszpirin és a klopidogrél) vérlemezke-reaktivitása (PR). Másodszor, a COPD-ben a gyulladásos profil jelentősen javul, ami hozzájárul a magasabb PR és az endothel diszfunkcióhoz. Harmadszor, a hypoxia, a kóros nyírófeszültség és a gyulladás miatti endothel diszfunkció gyakori a COPD-ben, és megmagyarázhatja a stent beültetés utáni akut események növekedését. A PCI-t és stent beültetést kapó betegeket DAPT-vel kell kezelni az ST és a kiújuló MI kockázatának minimalizálása érdekében. A jelenlegi irányelvek szerint a DAPT-t a lehető leghamarabb el kell kezdeni az ACS-ben szenvedő betegeknél, és a PCI időpontjában SCAD-ban szenvedő betegeknél. A jelenlegi irányelvek az aszpirin és az újabb P2Y12 gátlók (ticagrelor vagy prasugrel) társítását javasolták ACS-betegeknél, míg az aszpirint és a clopidogrelt SCAD-betegeknél. Nincs adat, amely más stratégiát és/vagy megközelítést támaszt alá PCI-n átesett COPD-s betegeknél. A Ticagrelor, egy új P2Y12 gátló, szignifikánsan magasabb vérlemezke-gátlást mutatott, mint a klopidogrél. A közelmúltban a ticagrelor beadását az endothel funkcióra gyakorolt ​​pozitív hatással és a proinflammatorikus jelátvitel modulálásával hozták összefüggésbe. Ezeket a hatásokat az adenozinfelvétel jelentős hatása közvetíti. Ezek az eredmények alátámasztják a ticagrelor lehetséges pozitív hatását az SCAD miatt PCI-n átesett COPD-s betegeknél. Komorbiditásuk miatt a SCAD miatt PCI-n átesett COPD-s betegek hasonlónak tekinthetők az ACS-betegekhez (magasabb thrombocyta-reaktivitás, krónikus gyulladásos válasz, fokozott endoteliális diszfunkció). Ennek megfelelően az SCAD miatt PCI-n átesett COPD-s betegek a ticagrelor hatásosabbá válhatnak, mint a klopidogrél. E vizsgálat célja annak értékelése, hogy a ticagrelor jobb-e a klopidogrélnél az endothel diszfunkció, a PR és a gyulladásprofil csökkentésében stabil CAD-ben és COPD-ben szenvedő betegeknél.