TicAgrelorin ja klopidogreelin vertailu COPD-potilaiden endoteelitoiminnassa (NATHAN-NEVER)

• Epidemiologia Iskeeminen sydänsairaus (IHD) ja krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) ovat ensimmäinen ja neljäs kuolinsyy teollisuusmaissa, ja niiden osuus on 10–15 % kokonaistyökyvyttömyyskorjatusta elinvuodesta (DALY). Keuhkoahtaumatauti on yleinen IHD-potilailla, 5–18 %, ja alidiagnoosin esiintyvyys on suuri (87 %). Samaan aikaan kolmasosa keuhkoahtaumatautipotilaiden kuolemista johtuu IHD:stä ja jokaista 10 %:n pienenemistä pakkohengitystilavuuden sekunnissa (FEV1) kohden kardiovaskulaarinen (CV) kuolleisuus nousee 28 %.
• IHD:n ja keuhkoahtaumataudin komorbiditeetin ennuste Samanaikaisen COPD:n ja IHD:n esiintyminen vaikuttaa negatiivisesti elämänlaatuun, taudin etenemiseen sekä lyhyen ja pitkän aikavälin lopputulokseen. Sepelvaltimon revaskularisoinnin jälkeen keuhkoahtaumatautipotilailla on suurempi riski saada uusiutuva sydäninfarkti (MI), sydämen vajaatoiminta (HF) ja verenvuotokomplikaatioita verrattuna potilaisiin, joilla ei ole keuhkoahtaumatautia. Näin ollen COPD on itsenäinen MI-potilaiden kuolleisuuden ennustaja (HR 1,4; 95 % CI 1,2-1,6). Retrospektiivisessä tutkimuksessa, johon osallistui potilaita, joille tehtiin perkutaaninen sepelvaltimointerventio (PCI) ja seurattiin 4 vuotta, keuhkoahtaumatauti oli itsenäinen riskitekijä kaikesta kuolleisuudesta (todennäköisyyssuhde [OR], 1,79; 95 % CI, 1,63-1,96 ), sydänkuolleisuus (OR 1,57; 95 % CI, 1,35-1,81), ja MI:n esiintyminen (OR 1,3; 95 % CI, 1,14-1,47). Toisessa prospektiivisessa tutkimuksessa 5000 peräkkäisellä sepelvaltimotautia (CAD) sairastavalla potilaalla arvioitiin sairaalahoitojakso PCI:n jälkeen. Keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla oli merkitsevästi korkeampi angina pectoris (p<0,001), rytmihäiriöt (p < 0,001), yhdistelmä suuret sydämen haittatapahtumat (p < 0,001) ja pidempi sairaalahoito (p < 0,001) kuin potilailla, joilla ei ole COPD:tä. Charlson-indeksin analyysi vakaalla CAD-potilailla vahvisti, että keuhkoahtaumataudin esiintyminen oli vahvasti yhteydessä pitkäaikaiseen eloonjäämiseen.
• Tulehdus, hypoksia ja endoteelin toimintahäiriö COPD:lle on ominaista hengitysteiden ja verisuonten krooninen tulehdustila. Interleukiini-6, C-reaktiivinen proteiini (CRP) ja fibrinogeeni ovat usein koholla COPD:ssä ja ne edistävät sekä endoteelin toimintahäiriötä että ateroskleroosin etenemistä. Fibrinogeeni indusoi plakin kasvua, stimuloi verihiutaleiden ja valkosolujen adheesiota verisuonten seinämiin ja edistää lihassolujen lisääntymistä ja migraatiota. Korkeammat plasman fibrinogeenitasot liittyvät suoraan suurempaan akuutin sepelvaltimotaudin (ACS) riskiin. CRP helpottaa interleukiinien tuotantoa ja edistää tulehdustilaa. Krooninen hypoksia, joka edistää endoteelin toimintahäiriötä ja lisää valtimoiden jäykkyyttä, laukaisee haavoittuvilla henkilöillä ateroskleroottisten plakkien kasvua ja epävakautta.
• Trombosyyttireaktiivisuus Hoidon aikana kohonnut PR on hyvin tunnettu huonon ennusteen tekijä PCI-potilailla ja se on merkittävästi korkeampi keuhkoahtaumatautipotilailla. Keuhkoahtaumatautipotilailla verihiutaleiden määrä on korkeampi ja trombosytoosi liittyy lisääntyneeseen 1 vuoden kuolleisuuteen (OR 1,53; 95 % CI 1,03 - 2,29, p = 0,03).
• Tikagrelor Ticagrelor on P2Y12-verihiutalereseptorin suoravaikutteinen käänteisesti sitoutuva estäjä. Kaksoisverihiutaleiden vastainen hoito (DAPT) aspiriinin ja tikagrelorin kanssa verrattuna aspiriiniin ja klopidogreeliin vähentää merkittävästi sydän- ja verisuonitautikuolemien, sydäninfarktin ja/tai aivohalvauksen määrää. Näin ollen DAPT ja tikagrelori on ohjeen mukainen hoito (luokka I) potilailla, joilla on ACS. Päinvastoin, DAPT:n ja tikagrelorin käyttöä ei suositella vakaalle CAD-potilaille. Hengenahdistus on vakiintunut tikagrelorin mahdollinen sivuvaikutus, ja se voi liittyä verenkierron kohonneisiin adenosiinipitoisuuksiin tikagrelorin annon jälkeen. Alexopoulos et al.:n tuore tutkimus. raportoivat, että keuhkoahtaumatauti on pääasiallinen syy ticagrelorin huonoon/puuttuvaan reseptiin. Huomionarvoista on, että Butler et ai. osoitti, että tikagrelorin antaminen ei muuta keuhkojen toimintaa levossa ja rasituksen aikana keuhkoahtaumatautipotilailla. Lisäksi tikagrelorin aiheuttamia korkeampia adenosiinipitoisuuksia pidetään sen "pleiotrooppisten" vaikutusten päämekanismina (kuten ADP:n aiheuttaman verisuonten sileiden lihassolujen supistumisen estäminen, perifeerisen endoteelin toiminnan parantaminen ja endoteelin typpioksidisyntaasin fosforylaation lisääntyminen, tulehdusta edistävät trombiinin aiheuttamat sytokiinit ja kemokiinin tuotanto tulehduksen ja hyytymisen aktivoitumisen aikana).
• Tutkimushypoteesi ja perustelut tämän tutkimuksen suorittamiselle:

Monet tutkimukset osoittavat, että keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla, joille tehdään PCI ja stentti-istutus, on suurempi haittatapahtumien riski (kuolema, sydäninfarkti ja stenttitromboosi, ST). Tämä pätee sekä ACS-potilaita että stabiilia sepelvaltimotautia (SCAD) sairastaviin potilaisiin. Monet tekijät voivat selittää tämän havainnon. Ensinnäkin COPD-potilailla on korkeampi hoidon aikana (sekä aspiriinin että klopidogreelin) verihiutaleiden reaktiivisuus (PR). Toiseksi tulehdusprofiili paranee merkittävästi COPD:ssä, mikä myötävaikuttaa korkeampaan PR- ja endoteelin toimintahäiriöön. Kolmanneksi hypoksiasta, epänormaalista leikkausjännityksestä ja tulehduksesta johtuva endoteelin toimintahäiriö on yleistä keuhkoahtaumataudissa ja saattaa selittää akuuttien tapahtumien lisääntymisen stentin implantoinnin jälkeen. Potilaita, jotka saavat PCI:n ja stentin implantoinnin, on hoidettava DAPT:llä ST:n ja uusiutuvan MI:n riskin minimoimiseksi. Nykyisten ohjeiden mukaan DAPT tulee aloittaa mahdollisimman pian potilailla, joilla on ACS, ja PCI-aikana potilailla, joilla on SCAD. Nykyiset ohjeet suosittelivat aspiriinin ja uudempien P2Y12-estäjien (tikagrelorin tai prasugreelin) yhdistämistä ACS-potilaille, kun taas aspiriinin ja klopidogreelin yhdistämistä SCAD-potilaille. Mikään tieto ei tue erilaista strategiaa ja/tai lähestymistapaa COPD-potilailla, joille tehdään PCI. Tikagrelor, uusi P2Y12-estäjä, osoitti merkittävästi korkeampaa verihiutaleiden estoa klopidogreeliin verrattuna. Äskettäin tikagrelorin antoon on liitetty positiivinen vaikutus endoteelin toimintaan ja proinflammatorisen signaalin modulaatio. Näitä vaikutuksia välittää adenosiinin oton merkittävä vaikutus. Nämä havainnot tukevat tikagrelorin mahdollista positiivista vaikutusta keuhkoahtaumatautipotilailla, joille tehdään PCI SCAD:n vuoksi. Keuhkoahtaumatautipotilaita, joille tehdään PCI SCAD:n vuoksi, voidaan pitää samanlaisina kuin ACS-potilaita (korkeampi verihiutaleiden reaktiivisuus, krooninen tulehdusvaste, lisääntynyt endoteelin toimintahäiriö). Näin ollen keuhkoahtaumatautipotilaat, joille tehdään PCI SCAD:n vuoksi, voivat saada tikagrelorista suuremman hyödyn klopidogreeliin verrattuna. Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida, onko tikagrelori parempi kuin klopidogreeli endoteelin toimintahäiriön, PR:n ja tulehdusprofiilin vähentämisessä potilailla, joilla on vakaa CAD ja COPD.