SAMMENLIGNING AF ticAgrelor vs. Clopidogrel i endoTelfunktion af KOL-patienter (NATHAN-NEVER)

• Epidemiologi Iskæmisk hjertesygdom (IHD) og kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er henholdsvis den første og den fjerde dødsårsag i industrialiserede lande, der tegner sig for 10-15 % af det samlede invaliditetsjusterede leveår (DALY). KOL er almindelig hos IHD-patienter, varierende fra 5 % til 18 %, med en høj forekomst af underdiagnose (indtil 87 %). Samtidig kan en tredjedel af KOL-patienters dødsfald tilskrives IHD, og ​​for hver 10 % fald i forceret ekspiratorisk volumen på et sekund (FEV1), stiger kardiovaskulær (CV) dødelighed med 28 %.
• Prognostisk implikation af IHD-KOL-komorbiditet Tilstedeværelse af samtidig KOL og IHD har en negativ indvirkning på livskvalitet, sygdomsprogression og kort- og langsigtede resultater. Efter koronar revaskularisering har patienter med KOL større risiko for tilbagevendende myokardieinfarkt (MI), hjertesvigt (HF) og blødningskomplikationer sammenlignet med patienter uden KOL. Som følge heraf er KOL en uafhængig prædiktor for dødelighed hos MI-patienter (HR 1,4; 95 % CI 1,2-1,6). I et retrospektivt studie, inklusive patienter, der gennemgår perkutan koronar intervention (PCI) med en 4-års opfølgning, var KOL en uafhængig risikofaktor for dødelighed af alle årsager (odds ratio [OR], 1,79; 95 %CI, 1,63-1,96 ), hjertedødelighed (OR 1,57; 95 % CI, 1,35-1,81), og forekomst af MI (OR 1,3; 95% CI, 1,14-1,47). En anden prospektiv undersøgelse på 5000 på hinanden følgende patienter med koronararteriesygdom (CAD) evaluerede hospitalsperioden efter PCI. Patienter med KOL oplevede en signifikant højere forekomst af angina (p<0,001), arytmier (p<0,001), sammensatte alvorlige hjertehændelser (p<0,001) og længere hospitalsophold (p<0,001) end patienter uden KOL. Analysen af ​​Charlson-indekset for stabile CAD-patienter bekræftede, at tilstedeværelsen af ​​KOL var stærkt relateret til langtidsoverlevelse.
• Inflammation, hypoxi og endothelial dysfunktion KOL er karakteriseret ved en tilstand af kronisk betændelse i luftveje og kar. Interleukin-6, C-reaktivt protein (CRP) og fibrinogen er ofte forhøjet ved KOL, og de letter både endoteldysfunktion og ateroskleroseprogression. Fibrinogen inducerer plakvækst, stimulerer blodplader og hvide blodlegemers adhæsion til karvæggen og fremmer muskelcelleproliferation og migration. Højere plasmaniveauer af fibrinogen er direkte relateret til en højere risiko for akut koronarsyndrom (ACS). CRP letter produktionen af ​​interleukiner og fremmer den inflammatoriske tilstand. Kronisk hypoxi, der bidrager til endotel dysfunktion og øget arteriel stivhed, udløser hos sårbare personer vækst og destabilisering af aterosklerotiske plaques.
• Blodpladereaktivitet Øget PR under behandling er en velkendt determinant for dårlig prognose hos PCI-patienter, og den er signifikant højere hos KOL-patienter. Hos KOL-patienter er trombocyttallet højere, og trombocytose er forbundet med øget 1-års mortalitet (OR 1,53; 95 % CI 1,03 til 2,29, p=0,03).
• Ticagrelor Ticagrelor er en direkte virkende reversbindende hæmmer af P2Y12-blodpladereceptoren. Dobbelt trombocythæmmende behandling (DAPT) med aspirin plus ticagrelor, sammenlignet med aspirin plus clopidogrel, reducerer signifikant hyppigheden af ​​CV-død, myokardieinfarkt og/eller slagtilfælde. Derfor er DAPT med ticagrelor vejledende anbefalede behandling (klasse I) hos patienter med ACS. Tværtimod anbefales DAPT med ticagrelor hos stabile CAD-patienter ikke. Dyspnø er en veletableret potentiel ticagrelorbivirkning, og den kan være relateret til cirkulerende øgede adenosinniveauer efter ticagreloradministration. En nylig undersøgelse af Alexopoulos et al. rapporteret, at KOL er en væsentlig determinant for dårlig/fraværende ordination af ticagrelor. Det skal bemærkes, at Butler et al. påvist, at administration af ticagrelor ikke ændrer lungefunktionen i hvile og under træning hos patienter med KOL. Ydermere betragtes ticagrelor-inducerede højere adenosinkoncentrationer som hovedmekanismen for dets "pleiotrope" virkninger (såsom forebyggelse af ADP-induceret kontraktion af vaskulære glatte muskelceller, forbedring af perifer endotelfunktion og forøgelse af endotel nitrogenoxidsyntase-phosphorylering, reduktion af pro-inflammatoriske trombin-inducerede cytokiner og kemokinproduktion under inflammation og koagulationsaktivering).
• Forskningshypotese og begrundelse for at udføre denne undersøgelse:

Mange undersøgelser viser, at patienter med KOL, der gennemgår PCI og stentimplantation, har større risiko for bivirkninger (død, MI og stenttrombose, ST). Dette gælder både for patienter med ACS og stabil koronararteriesygdom (SCAD). Mange faktorer kan forklare dette fund. For det første har KOL-patienter en højere trombocytreaktivitet (PR) under behandling (både aspirin og clopidogrel). For det andet er inflammationsprofilen væsentligt forbedret ved KOL, hvilket bidrager til højere PR og endotel dysfunktion. For det tredje er endoteldysfunktion på grund af hypoxi, unormal shear stress og inflammation almindelig ved KOL og kan forklare stigningen i akutte hændelser efter stentimplantation. Patienter, der modtager PCI og stentimplantation, skal behandles med DAPT for at minimere risikoen for ST og tilbagevendende MI. I henhold til gældende retningslinjer bør DAPT startes så hurtigt som muligt hos patienter med ACS og ved tidspunktet for PCI hos patienter med SCAD. Nuværende retningslinjer anbefalede tilknytning af aspirin og nyere P2Y12-hæmmere (ticagrelor eller prasugrel) til ACS-patienter, mens aspirin og clopidogrel til SCAD-patienter. Ingen data understøtter en anden strategi og/eller tilgang hos KOL-patienter, der gennemgår PCI. Ticagrelor, en ny P2Y12-hæmmer, viste en signifikant højere blodpladehæmning sammenlignet med clopidogrel. For nylig er administration af ticagrelor blevet forbundet med en positiv effekt på endotelfunktionen og en modulering af proinflammatorisk signalering. Disse handlinger medieres af en betydelig indflydelse af adenosinoptagelsen. Disse fund understøtter en mulig positiv effekt af ticagrelor hos KOL-patienter, der gennemgår PCI for SCAD. På grund af deres komorbiditet kan KOL-patienter, der gennemgår PCI for SCAD, anses for at ligne ACS-patienter (højere blodpladereaktivitet, kronisk inflammatorisk respons, øget endotel dysfunktion). Derfor kan KOL-patienter, der gennemgår PCI for SCAD, opnå en større fordel ved ticagrelor sammenlignet med clopidogrel. Formålet med denne undersøgelse er at evaluere, om ticagrelor er overlegen i forhold til clopidogrel med hensyn til at reducere endothelial dysfunktion, PR og inflammationsprofil hos patienter med stabil CAD og KOL.