Comparação de ticAgrelor vs. Clopidogrel na função endotelial de pacientes com DPOC (NATHAN-NEVER)

• Epidemiologia A doença cardíaca isquêmica (DIC) e a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) são, respectivamente, a primeira e a quarta causa de morte nos países industrializados, respondendo por 10-15% do total de anos de vida ajustados por incapacidade (DALY). A DPOC é comum em pacientes com DIC, variando de 5% a 18%, com alta prevalência de subdiagnóstico (até 87%). Ao mesmo tempo, um terço das mortes de pacientes com DPOC são atribuíveis à DIC e para cada redução de 10% no volume expiratório forçado em um segundo (VEF1), a mortalidade cardiovascular (CV) aumenta em 28%.
• Implicação prognóstica da comorbidade DIC-DPOC A presença concomitante de DPOC e DIC tem um impacto negativo na qualidade de vida, na progressão da doença e nos resultados de curto e longo prazo. Após revascularização coronária, pacientes com DPOC apresentam maior risco de infarto do miocárdio (IM) recorrente, insuficiência cardíaca (IC) e complicações hemorrágicas em comparação com pacientes sem DPOC. Consequentemente, a DPOC é um preditor independente de mortalidade em pacientes com infarto do miocárdio (HR 1,4; IC 95% 1,2-1,6). Em um estudo retrospectivo, incluindo pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea (ICP) com acompanhamento de 4 anos, a DPOC foi um fator de risco independente para mortalidade por todas as causas (odds ratio [OR], 1,79; IC 95%, 1,63-1,96 ), mortalidade cardíaca (OR 1,57; IC 95%, 1,35-1,81), e ocorrência de IM (OR 1,3; IC 95%, 1,14-1,47). Outro estudo prospectivo em 5.000 pacientes consecutivos com doença arterial coronariana (DAC) avaliou o período intra-hospitalar após ICP. Os pacientes com DPOC tiveram uma incidência significativamente maior de angina (p<0,001), arritmias (p<0,001), eventos cardíacos adversos maiores compostos (p<0,001) e maior tempo de internação (p<0,001) do que pacientes sem DPOC. A análise do índice de Charlson para pacientes com DAC estável confirmou que a presença de DPOC estava fortemente relacionada com a sobrevida em longo prazo.
• Inflamação, hipóxia e disfunção endotelial A DPOC é caracterizada por um estado de inflamação crônica das vias aéreas e vasos. A interleucina-6, a proteína C-reativa (PCR) e o fibrinogênio estão frequentemente elevados na DPOC e facilitam tanto a disfunção endotelial quanto a progressão da aterosclerose. O fibrinogênio induz o crescimento da placa, estimula a adesão de plaquetas e glóbulos brancos à parede dos vasos e promove a proliferação e migração de células musculares. Níveis plasmáticos mais elevados de fibrinogênio estão diretamente relacionados a um maior risco de síndrome coronariana aguda (SCA). A PCR facilita a produção de interleucinas e promove o estado inflamatório. A hipóxia crônica, contribuindo para a disfunção endotelial e aumentando a rigidez arterial, desencadeia, em indivíduos vulneráveis, o crescimento e a desestabilização de placas ateroscleróticas.
• Reatividade plaquetária A RP aumentada durante o tratamento é um determinante bem conhecido de mau prognóstico em pacientes com ICP e é significativamente maior em pacientes com DPOC. Em pacientes com DPOC, a contagem de plaquetas tende a ser maior, e a trombocitose está associada ao aumento da mortalidade em 1 ano (OR 1,53; IC 95% 1,03 a 2,29, p=0,03).
• Ticagrelor Ticagrelor é um inibidor de ligação reversa de ação direta do receptor de plaquetas P2Y12. A terapia antiplaquetária dupla (DAPT) com aspirina mais ticagrelor, em comparação com aspirina mais clopidogrel, reduz significativamente a taxa de morte CV, infarto do miocárdio e/ou acidente vascular cerebral. Assim, DAPT com ticagrelor é o tratamento recomendado pela diretriz (classe I) em pacientes com SCA. Ao contrário, DAPT com ticagrelor em pacientes com DAC estável não é recomendado. A dispneia é um potencial efeito colateral bem estabelecido do ticagrelor e pode estar relacionada ao aumento dos níveis circulantes de adenosina após a administração do ticagrelor. Um estudo recente de Alexopoulos et al. relataram que a DPOC é um dos principais determinantes da prescrição ruim/ausente de ticagrelor. Digno de nota, Butler et al. demonstraram que a administração de ticagrelor não altera a função pulmonar em repouso e durante o exercício em pacientes com DPOC. Além disso, concentrações mais altas de adenosina induzidas por ticagrelor são consideradas o principal mecanismo de seus efeitos "pleiotrópicos" (como prevenção da contração induzida por ADP das células musculares lisas vasculares, melhora da função endotelial periférica e aumento da fosforilação da sintase do óxido nítrico endotelial, redução da citocinas induzidas por trombina pró-inflamatórias e produção de quimiocinas durante a inflamação e ativação da coagulação).
• Hipótese de pesquisa e justificativa para a realização deste estudo:

Muitos estudos mostram que pacientes com DPOC submetidos a ICP e implante de stent apresentam maior risco de eventos adversos (morte, infarto do miocárdio e trombose de stent, ST). Isso é verdade tanto para pacientes com SCA quanto para doença arterial coronariana estável (SCAD). Muitos fatores podem explicar esse achado. Em primeiro lugar, os pacientes com DPOC apresentam maior reatividade plaquetária (PR) durante o tratamento (tanto com aspirina quanto com clopidogrel). Em segundo lugar, o perfil de inflamação é significativamente aumentado na DPOC, contribuindo para maior PR e disfunção endotelial. Em terceiro lugar, a disfunção endotelial devido à hipóxia, estresse de cisalhamento anormal e inflamação é comum na DPOC e pode explicar o aumento de eventos agudos após o implante de stent. Os pacientes que recebem ICP e implantação de stent devem ser tratados com DAPT para minimizar o risco de ST e infarto do miocárdio recorrente. De acordo com as diretrizes atuais, a DAPT deve ser iniciada o mais rápido possível em pacientes com SCA e no momento da ICP em pacientes com SCAD. As diretrizes atuais recomendam a associação de aspirina e inibidores P2Y12 mais recentes (ticagrelor ou prasugrel) para pacientes com SCA, enquanto aspirina e clopidogrel para pacientes com SCAD. Nenhum dado suporta uma estratégia e/ou abordagem diferente em pacientes com DPOC submetidos a ICP. Ticagrelor, um novo inibidor de P2Y12, mostrou uma inibição plaquetária significativamente maior em comparação com o clopidogrel. Recentemente, a administração de ticagrelor foi associada a um efeito positivo na função endotelial e na modulação da sinalização pró-inflamatória. Essas ações são mediadas por uma influência significativa da captação de adenosina. Esses achados suportam um possível efeito positivo do ticagrelor em pacientes com DPOC submetidos a ICP para SCAD. Devido à sua comorbidade, os pacientes com DPOC submetidos à ICP para SCAD podem ser considerados semelhantes aos pacientes com SCA (maior reatividade plaquetária, resposta inflamatória crônica, disfunção endotelial aumentada). Consequentemente, pacientes com DPOC submetidos a ICP para SCAD podem obter um benefício maior com ticagrelor quando comparado ao clopidogrel. O objetivo deste estudo é avaliar se o ticagrelor é superior ao clopidogrel na redução da disfunção endotelial, RP e perfil inflamatório de pacientes com DAC estável e DPOC.