PORÓWNANIE ticAgrelor vs. Clopidogrel w funkcji śródbłonka chorych na POChP (NATHAN-NEVER)

• Epidemiologia Choroba niedokrwienna serca (ChNS) i przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) są odpowiednio pierwszą i czwartą przyczyną zgonów w krajach uprzemysłowionych, odpowiadając za 10-15% całkowitego roku życia skorygowanego niepełnosprawnością (DALY). POChP występuje często u pacjentów z IHD, w zakresie od 5% do 18%, z dużą częstością występowania niedodiagnozowanych (do 87%). Jednocześnie jedną trzecią zgonów pacjentów z POChP można przypisać IHD, a każde 10% zmniejszenie natężonej objętości wydechowej w ciągu jednej sekundy (FEV1) powoduje wzrost śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych o 28%.
• Implikacje prognostyczne współwystępowania ChNS i POChP Występowanie współistniejącej POChP i IHD ma negatywny wpływ na jakość życia, progresję choroby oraz krótko- i długoterminowe rokowanie. Chorzy na POChP po rewaskularyzacji wieńcowej są bardziej narażeni na ponowny zawał mięśnia sercowego (MI), niewydolność serca (HF) i powikłania krwotoczne w porównaniu z chorymi bez POChP. W konsekwencji POChP jest niezależnym predyktorem śmiertelności u pacjentów z MI (HR 1,4; 95% CI 1,2-1,6). W badaniu retrospektywnym obejmującym pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) z 4-letnią obserwacją, POChP była niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (iloraz szans [OR], 1,79; 95% CI, 1,63-1,96 ), śmiertelność sercowa (OR 1,57; 95% CI, 1,35-1,81), i występowanie MI (OR 1,3; 95% CI, 1,14-1,47). W innym prospektywnym badaniu obejmującym 5000 kolejnych pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CAD) oceniano okres hospitalizacji po PCI. U pacjentów z POChP istotnie częściej występowała dławica piersiowa (p<0,001), arytmie (p<0,001), złożone poważne niepożądane zdarzenia sercowe (p<0,001) i dłuższy pobyt w szpitalu (p<0,001) niż pacjenci bez POChP. Analiza wskaźnika Charlsona dla stabilnych pacjentów z CAD potwierdziła, że ​​obecność POChP była silnie związana z odległym przeżyciem.
• Zapalenie, niedotlenienie i dysfunkcja śródbłonka POChP charakteryzuje się stanem przewlekłego zapalenia dróg oddechowych i naczyń. Interleukina-6, białko C-reaktywne (CRP) i fibrynogen są często podwyższone w POChP i ułatwiają zarówno dysfunkcję śródbłonka, jak i progresję miażdżycy. Fibrynogen indukuje wzrost blaszek miażdżycowych, stymuluje adhezję płytek krwi i białych krwinek do ściany naczyń oraz promuje proliferację i migrację komórek mięśniowych. Wyższe poziomy fibrynogenu w osoczu są bezpośrednio związane z wyższym ryzykiem wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego (ACS). CRP ułatwia produkcję interleukin i promuje stan zapalny. Przewlekłe niedotlenienie, przyczyniające się do dysfunkcji śródbłonka i zwiększającej się sztywności tętnic, powoduje u wrażliwych osób wzrost i destabilizację blaszek miażdżycowych.
• Reaktywność płytek krwi Zwiększony PR w trakcie leczenia jest dobrze znanym wyznacznikiem złego rokowania u pacjentów po PCI i jest istotnie wyższy u chorych na POChP. U chorych na POChP liczba płytek krwi jest wyższa, a trombocytoza wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością w ciągu roku (OR 1,53; 95% CI 1,03 do 2,29, p=0,03).
• Tikagrelor Tikagrelor jest bezpośrednio działającym inhibitorem receptora płytkowego P2Y12 o odwrotnym wiązaniu. Podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT) z aspiryną i tikagrelorem, w porównaniu z aspiryną i klopidogrelem, istotnie zmniejsza częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego i/lub udarów mózgu. W związku z tym DAPT z tikagrelorem jest zalecanym w wytycznych leczeniem (klasa I) u pacjentów z OZW. Przeciwnie, nie zaleca się DAPT z tikagrelorem u stabilnych pacjentów z CAD. Duszność jest dobrze znanym potencjalnym działaniem niepożądanym tikagreloru i może być związana ze zwiększonym stężeniem adenozyny w krążeniu po podaniu tikagreloru. Niedawne badanie Alexopoulosa i in. podali, że POChP jest głównym wyznacznikiem złego/nieobecnego przepisywania tikagreloru. Warto zauważyć, że Butler i in. wykazali, że podawanie tikagreloru nie zmienia czynności płuc w spoczynku i podczas wysiłku u pacjentów z POChP. Ponadto wyższe stężenia adenozyny indukowane przez tikagrelor są uważane za główny mechanizm jego „plejotropowego” działania (takiego jak zapobieganie indukowanemu przez ADP skurczowi komórek mięśni gładkich naczyń, poprawa funkcji śródbłonka obwodowego i zwiększenie fosforylacji śródbłonkowej syntazy tlenku azotu, zmniejszenie prozapalne cytokiny indukowane przez trombinę i wytwarzanie chemokin podczas zapalenia i aktywacji krzepnięcia).
• Hipoteza badawcza i uzasadnienie przeprowadzenia tego badania:

Wiele badań wskazuje, że pacjenci z POChP poddawani PCI i implantacji stentu są bardziej narażeni na zdarzenia niepożądane (zgon, MI i zakrzepica w stencie, ST). Dotyczy to zarówno pacjentów z OZW, jak i ze stabilną chorobą wieńcową (SCAD). Wiele czynników może wyjaśniać to odkrycie. Po pierwsze, pacjenci z POChP mają wyższą reaktywność płytek krwi (PR) w trakcie leczenia (zarówno aspiryną, jak i klopidogrelem). Po drugie, profil zapalenia jest znacznie wzmocniony w POChP, przyczyniając się do wyższego PR i dysfunkcji śródbłonka. Po trzecie, dysfunkcja śródbłonka spowodowana niedotlenieniem, nieprawidłowym naprężeniem ścinającym i stanem zapalnym jest powszechna w POChP i może wyjaśniać wzrost liczby ostrych zdarzeń po wszczepieniu stentu. Pacjenci poddawani PCI i implantacji stentu muszą być leczeni DAPT, aby zminimalizować ryzyko ST i nawrotu MI. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi DAPT należy rozpocząć jak najszybciej u pacjentów z OZW, aw momencie wykonywania PCI u pacjentów z SCAD. Aktualne wytyczne zalecają łączenie aspiryny i nowszych inhibitorów P2Y12 (tikagrelor lub prasugrel) u pacjentów z OZW, natomiast aspiryny i klopidogrelu u pacjentów z SCAD. Żadne dane nie przemawiają za inną strategią i/lub postępowaniem u pacjentów z POChP poddawanych PCI. Tikagrelor, nowy inhibitor P2Y12, wykazywał istotnie większe hamowanie płytek krwi w porównaniu z klopidogrelem. Ostatnio skojarzono podawanie tikagreloru z pozytywnym wpływem na czynność śródbłonka i modulację sygnalizacji prozapalnej. W działaniach tych pośredniczy znaczny wpływ wychwytu adenozyny. Odkrycia te potwierdzają możliwe pozytywne działanie tikagreloru u pacjentów z POChP poddawanych PCI z powodu SCAD. Chorych na POChP poddawanych PCI z powodu SCAD ze względu na współwystępowanie można uznać za podobnych do chorych na OZW (większa reaktywność płytek krwi, przewlekła odpowiedź zapalna, nasilona dysfunkcja śródbłonka). W związku z tym pacjenci z POChP poddawani PCI z powodu SCAD mogą uzyskać większą korzyść z tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem. Celem tego badania jest ocena, czy tikagrelor jest lepszy od klopidogrelu w zmniejszaniu dysfunkcji śródbłonka, PR i profilu zapalnego u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową i POChP.